在前幾期內(nèi)容中我們介紹了表皮屏障的重要性。表皮層從上往下依次分為：角質(zhì)層、透明層、顆粒層、有棘層和基底層，其中角質(zhì)層作為跟環(huán)境接觸的第一道防線，起著關(guān)鍵性的屏障作用，我們常說的“磚-灰結(jié)構(gòu)”就位于角質(zhì)層。本期我們接著來聊聊角質(zhì)層，看看我們常說的皮膚屏障相關(guān)蛋白到底有哪些，并且在其中起什么作用。

表皮物理屏障

皮膚一切問題的出現(xiàn)都源于皮膚屏障。廣義上的皮膚屏障涵蓋的方面較多，而我們常說的屏障主要指的是表皮層，尤其是角質(zhì)層的物理屏障結(jié)構(gòu)。從細(xì)胞分化和組織形成的角度來看，皮膚的物理屏障功能不僅依賴于角質(zhì)層，而且依賴于表皮活細(xì)胞結(jié)構(gòu)。從行使功能的角度講，皮膚物理屏障不僅與細(xì)胞以及細(xì)胞間脂質(zhì)密切相關(guān)，還與蛋白質(zhì)、水、無機(jī)鹽及其他代謝物有關(guān)，這些成分的異常都會影響皮膚的屏障功能。

皮膚表皮的最外層是角質(zhì)層，由數(shù)層扁平、相互交織的“磚塊”角質(zhì)細(xì)胞以及細(xì)胞間像“灰-漿”一樣的脂質(zhì)構(gòu)成，脂質(zhì)將角質(zhì)細(xì)胞緊密地相互連接在一起，使皮膚屏障正常，保證既不丟失水分，又不受外界侵犯。同時覆蓋在這層磚墻結(jié)構(gòu)之外還有一層皮脂膜，和“磚-灰”結(jié)構(gòu)共同構(gòu)成了皮膚的物理性屏障^[1]。

而一旦結(jié)構(gòu)成分或比例發(fā)生改變，角質(zhì)細(xì)胞受損，角質(zhì)層屏障功能必將受損。皮膚屏障一旦受損，各種各樣的皮膚問題都會隨之而來。生活中除了避免外界刺激物破壞屏障外，更多的是要做好護(hù)膚，首先從護(hù)理、修復(fù)皮膚屏障做起。

角質(zhì)層的“磚-灰”結(jié)構(gòu)的構(gòu)成

角質(zhì)層為表皮的最外層，是肌膚最重要的保護(hù)屏障。

角質(zhì)層細(xì)胞的細(xì)胞膜厚而堅固，細(xì)胞內(nèi)充滿密集平行的角蛋白絲，這些細(xì)胞上下重疊，鑲嵌排列組成板狀層結(jié)構(gòu)，非常堅韌，構(gòu)成人體的天然保護(hù)層，能夠阻擋異物和病菌侵入，對多種物理和化學(xué)性刺激具有很強(qiáng)的耐受力，并能防止體內(nèi)組織液向外流失。

早在1983年P(guān)eter M. Elias教授就提出了角質(zhì)層的“磚-灰”結(jié)構(gòu)學(xué)說，“磚”結(jié)構(gòu)主要由角質(zhì)層細(xì)胞及胞內(nèi)蛋白膜套構(gòu)成，“灰”結(jié)構(gòu)主要由脂質(zhì)胞封構(gòu)成（含神經(jīng)酰胺，膽固醇，脂肪酸），“磚-灰”結(jié)構(gòu)的本質(zhì)是角質(zhì)套膜，即角質(zhì)層蛋白膜套與脂質(zhì)包膜的交聯(lián)，它是角質(zhì)層發(fā)揮滲透屏障作用的基礎(chǔ)^[2-3]。其中蛋白膜套是皮膚物理屏障的基礎(chǔ)，它是由角質(zhì)細(xì)胞的跨膜蛋白及膜內(nèi)蛋白（兜甲蛋白LOR，絲聚合蛋白FLG等）在轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶（TGM1）的作用下互相交聯(lián)形成的。

注*：轉(zhuǎn)谷酰氨酶 1（TGM1），它編碼與膜相連的鈣依賴性硫醇酶，具有轉(zhuǎn)移氨基酸到蛋白質(zhì)的谷氨酸殘基上形成異肽鍵的能力，參與角質(zhì)蛋白膜套過程中ε-(γ谷氨酰）賴氨酸交聯(lián)的形成，是角質(zhì)形成細(xì)胞終末分化組成蛋白膜套的關(guān)鍵步驟，是皮膚屏障功能的物質(zhì)基礎(chǔ)^[4]。

FLG、LOR是維持屏障功能的關(guān)鍵因子

首先健康的皮膚屏障一定是角質(zhì)細(xì)胞連接緊密，能夠在四季變化的外界環(huán)境中保持皮膚水分，抵御外界異物入侵，并且看起來水潤細(xì)膩。

皮膚屏障的形成依賴角質(zhì)形成細(xì)胞的正常分化，分化層中角質(zhì)層和顆粒層起到關(guān)鍵作用，在正常的情況下，角質(zhì)形成細(xì)胞成熟脫水，形成角質(zhì)層細(xì)胞；絲聚蛋白（FLG）分解，形成天然保濕因子（NMF）；在顆粒層中板層小體釋放，形成細(xì)胞間脂質(zhì)，填充細(xì)胞間隙，顆粒層中角質(zhì)形成細(xì)胞處于分化晚期，表達(dá)絲聚蛋白（FLG）和兜甲蛋白(Loricrin )等；板層小體形成，并逐漸與細(xì)胞膜融合，由此可見，要想保護(hù)皮膚屏障，就要讓角質(zhì)形成細(xì)胞正常分化，維持角質(zhì)形成細(xì)胞正常分化的關(guān)鍵因子是絲聚蛋白（FLG）、兜甲蛋白(Loricrin)和天然保濕因子（NMF）。

簡而言之，這兩個蛋白對健康皮膚屏障的形成具有重要作用。兜甲蛋白相當(dāng)于角質(zhì)細(xì)胞的鎧甲，令角質(zhì)細(xì)胞更結(jié)實，而絲聚蛋白則撐起了角質(zhì)細(xì)胞的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，在降解后，又是天然保濕因子（NMF）的主要來源。

絲聚蛋白是存在于人表皮角質(zhì)形成細(xì)胞( KC) 內(nèi)的一種易溶于水的酸/中性蛋白，等電點介于5.18-7.14，易溶于水，分子量大小約為37000D，是構(gòu)成真核細(xì)胞骨架細(xì)胞細(xì)絲間的基質(zhì)蛋白，參與KC 終末分化時細(xì)胞間交叉聯(lián)結(jié)膜的形成。

絲聚蛋白的前體是絲聚蛋白（Profilaggrin 絲聚蛋白原) ，后者不溶于水，在表皮顆粒層細(xì)胞內(nèi)合成后參與形成透明角質(zhì)顆粒。當(dāng)細(xì)胞從顆粒層到角質(zhì)層后，Profilaggrin迅速去磷酸化成為可溶性的Filaggrin。半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶-14 （Caspase-14 ）是調(diào)節(jié)Profilaggrin去磷酸化成為Filaggrin的關(guān)鍵酶。Filaggrin存在于角質(zhì)層內(nèi)，其前體Profilaggrin存在于顆粒層，當(dāng)細(xì)胞從顆粒層到達(dá)角質(zhì)層后，Profilaggrin被Caspase-14 迅速去磷酸化成為Filaggrin，進(jìn)而水解成各種天然保濕因子，保持角質(zhì)層含水量，參與皮膚水合作用，在保濕、屏障完整性方面發(fā)揮重要的作用^[5]。

參與皮膚屏障形成的還有一個很重要的成分兜甲蛋白（Loricrin），它是角質(zhì)胞封的主要成分，約占角質(zhì)胞封蛋白總量的80%，主要存在于表皮顆粒層，對表皮的屏障功能起重要作用。該基因的表達(dá)調(diào)控受多個轉(zhuǎn)錄因子之間復(fù)雜的相互作用共同調(diào)控。兜甲蛋白基因突變可導(dǎo)致兜甲蛋白角皮癥，突變體兜甲蛋白發(fā)生核易位干擾了角質(zhì)形成細(xì)胞的終末分化，從而引起相應(yīng)臨床表型^[6]。

Loricrin的功能主要有：（1）加固角質(zhì)胞封，增強(qiáng)滲透屏障；（2）Loricrin與中間纖維絲相互作用，增加角質(zhì)胞封結(jié)構(gòu)的靈活性。

ZPC^?Collagen045S 六肽-9

綜上可知，絲聚蛋白FLG和兜甲蛋白Loricrin對于維持皮膚屏障具有重要作用。那么，我們有沒有一款專門針對這兩個蛋白表達(dá)的原料呢？答案當(dāng)然是有的，ZPC^?Collagen045S 六肽-9就是為它們量身定制的多肽原料。

六肽-9是一種新型的小分子合成六元多肽，由兩個Gly-Pro-Gln序列組成，具有和人體膠原蛋白IV和XVII相同的序列。六肽-9可以綁定在成纖維細(xì)胞上引發(fā)細(xì)胞間質(zhì)分子的合成，為皮膚提供強(qiáng)烈的再生信號，此信號與細(xì)胞間質(zhì)重建發(fā)出的信號類似，具有促進(jìn)傷口愈合、分化、皮膚再生和組織重建的作用。

通過體外功效試驗，研究了ZPC^?Collagen045S 六肽-9的屏障修護(hù)功效。基于十二烷基硫酸鈉（SLS）的刺激，建立3D表皮皮膚損傷模型，用1% ZPC^?Collagen045S檢測絲聚蛋白FLG和兜甲蛋白Loricrin的含量，結(jié)果顯示，與NC組相比，ZPC^?Collagen045S在1%（v/v）濃度下的FLG和LOR含量都有顯著性提升。

因此，ZPC^?Collagen045S 六肽-9可以通過促進(jìn)絲聚蛋白FLG和兜甲蛋白Loricrin的基因表達(dá)，從而增強(qiáng)皮膚屏障結(jié)構(gòu)，提高皮膚韌性。

皮膚屏障功能在維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定、抵御外環(huán)境的有害因素方面具有重要的意義。皮膚屏障結(jié)構(gòu)的異常、功能受損與絲聚蛋白（FLG）、兜甲蛋白Loricrin等靶點密切相關(guān)。深入研究屏障功能的相關(guān)靶點，可以為皮膚屏障發(fā)病機(jī)制提供新的思路和理論基礎(chǔ)。

湃肽 高技術(shù)壁壘的多肽合成研發(fā)平臺

浙江湃肽生物股份有限公司成立于2015年，是一家具有央企背景，以“醫(yī)藥多肽”產(chǎn)品研發(fā)及生產(chǎn)為主的國家級高新技術(shù)企業(yè)，也是唯一一家國家級“專精特新”小巨人多肽生產(chǎn)企業(yè)，設(shè)有浙江省博士后工作站和院士專家工作站，擁有全球領(lǐng)先的全固相合成多肽開發(fā)與生產(chǎn)工藝，多肽相關(guān)發(fā)明授權(quán)專利38項，是目前國內(nèi)專業(yè)提供多肽產(chǎn)品生產(chǎn)規(guī)模較大，品種較全，科技含量較高的企業(yè)。

目前公司一期占地12.6畝，二期57.72畝，二期建成后將具備年產(chǎn)多肽原料1200KG 的生產(chǎn)能力，三期工程占地610畝，計劃年內(nèi)開工建設(shè)，將建成中國多肽產(chǎn)業(yè)園和多肽中央研究院，并通過不斷引進(jìn)高層次人才、完善研發(fā)平臺、布局前瞻性技術(shù)等方式，提高企業(yè)整體核心競爭力，努力成為多肽行業(yè)方向標(biāo)。

前沿的成分，獨特的工藝，讓湃肽始終走在功效護(hù)膚市場的前端。作為國內(nèi)創(chuàng)新多肽的領(lǐng)先企業(yè)，湃肽將繼續(xù)專注大健康美領(lǐng)域，以科技發(fā)展為重點，致力于美容多肽的研發(fā)與深耕，為廣大消費者的不同皮膚問題提供針對性的解決方案。未來隨著護(hù)膚市場的發(fā)展，湃肽也會緊隨步伐，越走越遠(yuǎn)！

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