禮來(lái)雙重激動(dòng)劑Tirzepatide國(guó)內(nèi)將開(kāi)啟新臨床，針對(duì)肥胖人群^[1]

9月15日，CDE官網(wǎng)最新公示顯示，禮來(lái)（Eli Lilly and Company）的Tirzepatide（替爾泊肽）注射液獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，用于成人超重和肥胖者的藥物干預(yù)治療，降低其主要心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，減少2型糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和改善腎臟結(jié)局。

替爾泊肽（Tirzepatide）是禮來(lái)最新的王牌產(chǎn)品，在今年5月，Tirzepatide作為“first-in-class”藥物獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，是近十年來(lái)推出的首個(gè)新一代糖尿病藥物。9月7日，替爾泊肽注射液上市申請(qǐng)獲得CDE承辦受理，適應(yīng)癥為2型糖尿病。自臨床以來(lái)， Tirzepatide就被稱(chēng)史上最強(qiáng)減肥/降糖藥物。

替爾泊肽（Tirzepatide）是一款葡萄糖依賴(lài)性促胰島素多肽(GIP)和胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體雙重激動(dòng)劑，曾在三期臨床頭對(duì)頭試驗(yàn)中擊敗司美格魯肽，降糖效果不必多說(shuō)。而它下一個(gè)最讓人期待獲批的適應(yīng)癥就是減重。

今年4月，禮來(lái)曾公布Tirzepatide治療肥胖癥或超重群體的全球III期臨床試驗(yàn)SURMOUNT-1積極結(jié)果。

結(jié)果顯示，Tirzepatide（5mg、10mg、15mg）治療組患者第72周時(shí)減重效果均顯著優(yōu)于安慰劑對(duì)照組，同時(shí)接受最高劑量（15mg）Tirzepatide治療的亞組平均體重降低22.5%（約24公斤），其中63%的受試者體重降低至少20%。Tirzepatide是在3期臨床試驗(yàn)中首個(gè)將體重平均降低超過(guò)20%的在研藥物。

此前替爾泊肽在國(guó)內(nèi)共開(kāi)展了7項(xiàng)臨床試驗(yàn)，適應(yīng)癥涉及2型糖尿病、超重/肥胖、阻塞性睡眠呼吸暫停和肥胖和合并肥胖的射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭等，此次針對(duì)肥胖人群繼續(xù)開(kāi)展新臨床，看得出禮來(lái)十分重視中國(guó)市場(chǎng)，替爾泊肽上市之后勢(shì)必會(huì)成為降糖減重領(lǐng)域的明星藥。另外，利拉魯肽、司美格魯肽等減肥新藥也在獲批路上了，可以預(yù)見(jiàn)國(guó)內(nèi)減肥藥物市場(chǎng)未來(lái)將會(huì)迎來(lái)一波爆發(fā)。

FDA批準(zhǔn)首個(gè)肝腎綜合征療法——特利加壓素^[2]

9月14日，Mallinckrodt宣布FDA批準(zhǔn)Terlivaz（terlipressin，特利加壓素）注射液用于治療成人肝腎綜合征（HRS）。這是全球首個(gè)獲FDA批準(zhǔn)用于改善成人肝腎綜合征 (HRS) 患者腎功能的療法。

HRS是一種急性且危及生命的疾病，常見(jiàn)于晚期肝病患者。HRS可分為快速進(jìn)展型和慢性進(jìn)展型，前者會(huì)導(dǎo)致急性腎功能衰竭，患者通常需要住院治療，而后者會(huì)在數(shù)周至數(shù)月內(nèi)進(jìn)展。據(jù)估計(jì)，美國(guó)每年有3萬(wàn)-4萬(wàn)例成人HRS患者。如果不治療，HRS會(huì)導(dǎo)致患者的腎功能迅速下降，中位生存時(shí)間約為2周，3個(gè)月內(nèi)死亡率超過(guò)80%。肝移植是目前HRS患者的唯一治愈辦法，然而肝移植可遇不可求且患者往往來(lái)不及進(jìn)行肝移植。

內(nèi)源性加壓素由人垂體后葉分泌，特利加壓素為其合成類(lèi)似物，具有收縮血管和抗出血的藥理作用，可降低肝臟血流量和門(mén)靜脈壓（與晚期肝硬化相關(guān)的血流動(dòng)力學(xué)異常的主要原因）。1980年12月，特利加壓素首次獲批，用于治療出血性食管靜脈曲張，至今已有30多年歷史。特利加壓素被美國(guó)肝病學(xué)會(huì)（AASLD）指南和美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)（ACG）指南推薦為一線用藥。

FDA此次批準(zhǔn)是基于注冊(cè)性III期CONFIRM研究的積極結(jié)果。該研究是有史以來(lái)規(guī)模最大的前瞻性研究（n=300），旨在評(píng)估特利加壓素治療1型HRS（HRS-1）患者的安全性和有效性。主要終點(diǎn)為①實(shí)現(xiàn)HRS逆轉(zhuǎn)的患者比例，逆轉(zhuǎn)判斷標(biāo)準(zhǔn)為患者必須在第14天或出院前連續(xù)2次（至少相隔2h）血清肌酐 (SCr) 值≤1.5 mg/dL；②能夠被納入主要療效終點(diǎn)分析的患者比例，納入標(biāo)準(zhǔn)為患者必須在實(shí)現(xiàn)HRS逆轉(zhuǎn)后至少10天存活且未進(jìn)行腎臟替代治療（例如透析）。結(jié)果已于2021年3月發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上。

結(jié)果顯示，Terlivaz組實(shí)現(xiàn)HRS逆轉(zhuǎn)的比例顯著高于安慰劑組（32% vs 17%, p=0.006）。此外，研究中最常報(bào)告（發(fā)生率>3%）的嚴(yán)重不良事件（SAE）是腹痛（15%）、惡心（14%）、腹瀉（11%）、肝性腦?。?1%）和呼吸困難（10%），且Terlivaz組SAE發(fā)生率顯著高于安慰劑組。

Terlivaz給美國(guó)醫(yī)生帶來(lái)了FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)治療腎功能迅速下降的HRS患者的選擇，這可能有助于患者改善腎功能并減少對(duì)腎臟替代治療（如透析）的相關(guān)需求。

歐盟批準(zhǔn)活動(dòng)性狼瘡腎炎新藥LUPKYNIS （voclosporin，伏環(huán)孢素）[3]

Aurinia Pharmaceuticals公司于2022年9月19日宣布其環(huán)肽藥物L(fēng)UPKYNIS （voclosporin，伏環(huán)孢素)獲歐盟委員會(huì)（EC）批準(zhǔn)上市，用于治療患有活動(dòng)性狼瘡腎炎 (LN) 的成人患者。

LUPKYNIS是一種新型結(jié)構(gòu)修飾的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（CNI），具有雙重作用機(jī)制，通過(guò)抑制T細(xì)胞活化和細(xì)胞因子產(chǎn)生并促進(jìn)腎臟中足細(xì)胞的穩(wěn)定性作為免疫抑制劑。

批準(zhǔn)是基于關(guān)鍵的3期AURORA 1研究和最近的AURORA 2延續(xù)研究的結(jié)果，該研究表明voclosporin與嗎替麥考酚酯 (MMF) 和低劑量皮質(zhì)類(lèi)固醇聯(lián)合使用可產(chǎn)生統(tǒng)計(jì)學(xué)上優(yōu)越的完全腎與單獨(dú)使用MMF和低劑量皮質(zhì)類(lèi)固醇相比，52周時(shí)的反應(yīng)率。voclosporin和MMF以及低劑量皮質(zhì)類(lèi)固醇的安全性通常與單獨(dú)使用MMF和低劑量皮質(zhì)類(lèi)固醇相當(dāng)。

值得關(guān)注的是，LUPKYNIS （voclosporin，伏環(huán)孢素）是第一個(gè)獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)和歐盟批準(zhǔn)的口服藥物，用于治療患有活動(dòng)性狼瘡腎炎 (LN) 的成人患者。

預(yù)計(jì)英國(guó)藥品和保健品監(jiān)管機(jī)構(gòu)將在未來(lái)幾周內(nèi)就LUPKYNIS在英國(guó)的上市許可做出決定。此外，LUPKYNIS的營(yíng)銷(xiāo)授權(quán)申請(qǐng)（MAA）已提交給瑞士治療產(chǎn)品局（Swissmedic），目前正在審查中。

Aging！科學(xué)家發(fā)現(xiàn)這種線粒體多肽不但能延長(zhǎng)壽命，還能預(yù)防和治療阿茲海默癥等多種年齡相關(guān)疾病[4]

近日，美國(guó)南加州大學(xué)的Pinchas Cohen等人在 Aging 雜志上發(fā)表題為：The mitochondrial derived peptide humanin is a regulator of lifespan and healthspan 的研究論文。

該研究首次證明了來(lái)自線粒體的多肽——Humanin，能夠延長(zhǎng)壽命，降低阿爾茨海默氏癥等年齡相關(guān)疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)調(diào)節(jié)動(dòng)物和人類(lèi)的身體健康和壽命至關(guān)重要。

長(zhǎng)期的研究表明，線粒體不僅僅細(xì)胞的能量工廠，還與細(xì)胞的許多生命活動(dòng)息息相關(guān)，譬如細(xì)胞凋亡等。humanin是線粒體內(nèi)新發(fā)現(xiàn)的一種多肽，在所有動(dòng)物中都能找到它的存在。這意味著humanin是一種在進(jìn)化過(guò)程中高度保守的蛋白，并可能發(fā)揮著重要作用。

在此項(xiàng)研究中，研究人員在包括線蟲(chóng)和老鼠在內(nèi)的幾種動(dòng)物，以及老年癡呆癥患者和百歲老人的孩子在內(nèi)的人類(lèi)身上對(duì)humanin展開(kāi)了研究。結(jié)果表明，humanin水平與健康和壽命密切相關(guān)并將有助于預(yù)防許多與年齡有關(guān)的疾病。

此項(xiàng)研究由Pinchas Cohen教授領(lǐng)導(dǎo)完成，Cohen的實(shí)驗(yàn)室是獨(dú)立發(fā)現(xiàn)humanin并繼續(xù)解開(kāi)線粒體基因組秘密的三個(gè)研究小組之一。Cohen的團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)了其他有前景的線粒體多肽——如MOTS-c，它在線粒體和細(xì)胞核之間的通訊中起作用。

Pinchas Cohen教授表示，“這項(xiàng)新研究強(qiáng)調(diào)了humanin作為壽命和健康的潛在強(qiáng)力調(diào)節(jié)器的重要性，我們可以利用它來(lái)治療各種與年齡有關(guān)的疾病，這項(xiàng)研究以及其他許多研究表明，humanin將對(duì)許多疾病都有潛在的治療作用，這些研究進(jìn)一步強(qiáng)化了線粒體的重要性，使其超越了傳統(tǒng)意義上的‘細(xì)胞能量工廠’的角色?！?/p>

揭示激酶NAGK對(duì)胞壁酰二肽的磷酸化修飾是NOD2激活所必需的[5]

如果細(xì)菌進(jìn)入宿主體內(nèi)，先天免疫系統(tǒng)往往只需要幾分鐘就能識(shí)別出它們是外來(lái)的，并啟動(dòng)免疫防御。識(shí)別細(xì)菌細(xì)胞壁成分的免疫系統(tǒng)受體在這個(gè)過(guò)程中起著核心作用。一種重要的免疫刺激性細(xì)胞壁成分是胞壁酰二肽（muramyl dipeptide, MDP），它被受體NOD2識(shí)別。在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自德國(guó)馬克斯-普朗克生物化學(xué)研究所和慕尼黑大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)了這一重要過(guò)程中一個(gè)以前未知的關(guān)鍵中間步驟。相關(guān)研究結(jié)果于2022年8月25日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Phosphorylation of muramyl peptides by NAGK is required for NOD2 activation”。

受體NOD2主要由免疫細(xì)胞和腸道粘膜細(xì)胞產(chǎn)生。當(dāng)被分子MDP激活時(shí)，它引發(fā)了炎癥反應(yīng)，阻止細(xì)菌進(jìn)入腸壁。為了研究哪些基因參與這一信號(hào)通路，這些作者在體外培養(yǎng)的人類(lèi)細(xì)胞中進(jìn)行了廣泛的基因篩選。令他們驚訝的是，他們發(fā)現(xiàn)一個(gè)編碼酶NAGK的基因發(fā)揮了關(guān)鍵作用。NAGK是一種激酶，即一種可以將磷酸基團(tuán)轉(zhuǎn)移到其他分子的酶。

論文通訊作者、慕尼黑大學(xué)免疫學(xué)者Veit Hornung說(shuō)，“為了讓NOD2識(shí)別它的靶分子MDP，它必須首先被NAGK轉(zhuǎn)化為它的磷酸化形式，我們能夠通過(guò)隨后的分子生物學(xué)和生物化學(xué)實(shí)驗(yàn)來(lái)證實(shí)這一點(diǎn)。這完全出乎意料?！?/p>

NAGK的這一作用以前是未知的，并且與文獻(xiàn)中已經(jīng)描述的該酶在糖代謝中的功能無(wú)關(guān)。然而，這些作者確信，這與該酶在細(xì)菌中的原始功能十分吻合，它在細(xì)菌細(xì)胞壁的循環(huán)利用中發(fā)揮著重要作用。在整個(gè)進(jìn)化過(guò)程中，NAGK一直保存在缺乏細(xì)胞壁的有機(jī)體中，因此指出了它在其他功能中的作用。

這項(xiàng)新發(fā)現(xiàn)也可能與炎癥性腸病（包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎）的致病機(jī)制有關(guān)，因?yàn)镹OD2基因的突變特別經(jīng)常與克羅恩病（Crohn's disease）有關(guān)。論文第一作者、慕尼黑大學(xué)的Che Stafford說(shuō)，“這項(xiàng)新的研究導(dǎo)致了一個(gè)令人興奮的問(wèn)題：NAGK的缺失或失活是否會(huì)導(dǎo)致炎癥性腸病？”

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