Cell子刊：有了孩子后性情大不同，父愛源于催產(chǎn)素[1]

近日，日本理化研究所（RIKEN）的研究人員在 Cell 子刊 Neuron 發(fā)表了題為：Plasticity of neural connections underlying oxytocin-mediated parental behaviors of male mice 的研究論文。

該研究表明，雄性小鼠在成為父親時(shí)也會(huì)表現(xiàn)出神經(jīng)內(nèi)分泌變化，下丘腦室旁核（PVH）中分泌催產(chǎn)素的神經(jīng)元負(fù)責(zé)激活新手父親的父性本能，揭示了雄性在成為父親后對(duì)待幼崽態(tài)度180度大轉(zhuǎn)變的神經(jīng)學(xué)基礎(chǔ)。

這一發(fā)現(xiàn)證明了催產(chǎn)素這一單一因素就會(huì)對(duì)父親產(chǎn)生如此其強(qiáng)烈的影響，還證明了下丘腦神經(jīng)回路的可塑性。

該論文的通訊作者宮道一成（Kazunari Miyamichi）表示，大腦最令人著迷的地方之一就是它能夠更具以往的經(jīng)驗(yàn)和生命階段的特定需求而發(fā)生改變。這種神經(jīng)可塑性是由突觸連接強(qiáng)度的變化引起的，但通常很難確定究竟是哪些神經(jīng)元或神經(jīng)回路在哪些生物事件中經(jīng)歷了可塑性變化。

這項(xiàng)最新研究發(fā)現(xiàn)，下丘腦室旁核（PVH）分泌催產(chǎn)素的神經(jīng)元，負(fù)責(zé)激活新手父親的父性本能（Paternal Instincts）。當(dāng)雄性小鼠成為父親時(shí)，這些神經(jīng)元的連接會(huì)大大加強(qiáng)。

下丘腦室旁核（PVH）分泌催產(chǎn)素的神經(jīng)元的激活，能夠喚起從未交配過(guò)的雄性小鼠對(duì)幼崽的照顧行為。

催產(chǎn)素（oxytocin）是一種肽類激素，由垂體后葉分泌，由下丘腦的室旁核和視上核合成，催產(chǎn)素有刺激乳腺分泌乳汁，在分娩過(guò)程中促進(jìn)子宮平滑肌的收縮，促進(jìn)母愛的作用。此外，它還能減少人體內(nèi)腎上腺酮等壓力激素的水平，以降低血壓。需要指出的是，催產(chǎn)素并非女性的專利，男性同樣也會(huì)分泌催產(chǎn)素。

雖然這項(xiàng)研究是在小鼠中進(jìn)行的，但之前有研究顯示，與孩子進(jìn)行更多皮膚接觸（撫摸、擁抱等）的人類父親往往血液中的催產(chǎn)素水平會(huì)升高。因此，研究團(tuán)隊(duì)推測(cè)催產(chǎn)素在人類父親中也同樣起著類似的非常重要的作用。

速遞 | 降糖減肥效果優(yōu)于司美格魯肽！諾和諾德新組合療法挺進(jìn)3期臨床[2]

諾和諾德（Novo Nordisk）今日宣布其藥品CagriSema用于治療2型糖尿病的臨床2期試驗(yàn)數(shù)據(jù)。根據(jù)此積極結(jié)果，諾和諾德預(yù)計(jì)在2023年開始臨床3期試驗(yàn)。

2型糖尿病是影響全球2億多患者的慢性代謝疾病?；颊叩闹饕憩F(xiàn)為對(duì)胰島素產(chǎn)生抵抗現(xiàn)象，導(dǎo)致胰島素的功能不能得到充分發(fā)揮。對(duì)于這些患者來(lái)說(shuō)，單純使用胰島素不能很好地改善患者病情，因此他們需要其它類型的降糖藥物來(lái)控制血糖水平。雖然目前有多種治療糖尿病的藥物，很多患者仍然未能達(dá)到推薦的血糖目標(biāo)水平。

CagriSema成分包含了GLP-1受體激動(dòng)劑司美格魯肽（semaglutide）與長(zhǎng)效胰淀素（amylin）類似物cagrilintide。GLP-1是調(diào)控血糖的激素，而胰淀素是一種與胰島素共同分泌的多肽，它通過(guò)調(diào)節(jié)飽腹感的信號(hào)通路降低食物攝入。

此2期試驗(yàn)檢驗(yàn)固定混合劑量的CagriSema（2.4毫克的司美格魯肽與2.4毫克的cagrilintide）與單獨(dú)使用2.4毫克的司美格魯肽或2.4毫克的cagrilintide相比，在每周一次的劑量下的療效與安全性。共有92位患有2型糖尿病并過(guò)重的病患入組，并隨機(jī)分配至三個(gè)組別當(dāng)中。試驗(yàn)參與者的平均基線糖化血色蛋白值（HbA1c）為8.4%，平均基線體重為106公斤。

經(jīng)過(guò)32周的治療后，CagriSema組病患在HbA1c數(shù)值上有較多的下降。CagriSema、司美格魯肽與cagrilintide組病患分別下降2.18、1.79與0.93個(gè)百分點(diǎn)。此外，CagriSema組患者體重?cái)?shù)值亦減輕較多，CagriSema、司美格魯肽與cagrilintide組病患的體重分別下降了15.6%、5.1%與8.1%。在此試驗(yàn)當(dāng)中，CagriSema亦呈現(xiàn)良好的安全性與耐受性。

根據(jù)此試驗(yàn)結(jié)果，諾和諾德計(jì)劃于2023年開始CagriSema在2型糖尿病患者上的臨床3期試驗(yàn)。此外，CagriSema用于治療過(guò)重和肥胖患者的REDEFINE臨床3期試驗(yàn)，則預(yù)計(jì)在2022年第四季度開始。

前沿丨一種有潛力治療阿茨海默癥的肽^[3]

美國(guó)阿拉巴馬大學(xué)的研究人員開發(fā)了一種有潛力治療阿爾茨海默癥的肽，主要是針對(duì)阿爾茨海默癥中的癲癇發(fā)作，研究結(jié)果以A peptide blocking thethe ADORA1-neurabin interaction is anticonvulsant and inhibits  epilepsy in an Alzheimer’s model為題發(fā)表在JCI insight 上。

癲癇發(fā)作是中風(fēng)、急性腦損傷和慢性神經(jīng)退行性疾病(包括阿爾茨海默病(AD)等阿爾茨海默病的常見后遺癥，約40%的患者無(wú)法得到有效控制。此外，特別是在阿爾茨海默病(AD)中，最常見的癡呆癥類型影響著全球近5000萬(wàn)人，癲癇發(fā)作的患病率高達(dá)64%。如果不受控制，癲癇發(fā)作可引起實(shí)質(zhì)性的神經(jīng)損傷和認(rèn)知障礙。盡管抗癲癇藥物(ASD)的開發(fā)取得了進(jìn)展，但約40%的癲癇患者用現(xiàn)有的治療方法仍難以治療。目前可用的抗驚厥藥物通常耐受性較差，在控制AD患者的癲癇發(fā)作方面效果較差。因此，迫切需要發(fā)現(xiàn)新的治療干預(yù)措施來(lái)滿足臨床的需要。

內(nèi)源性腺苷激活a1受體(A1R)是一種自我終止癲癇發(fā)作和保護(hù)神經(jīng)元免受興奮性毒性的內(nèi)在機(jī)制。然而，靶向A1R治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物已被其在神經(jīng)系統(tǒng)外廣泛表達(dá)相關(guān)的副作用所阻礙。在這里，研究人員的目標(biāo)是靶向神經(jīng)特異性的A1R/神經(jīng)abin/調(diào)節(jié)蛋白4(A1R/神經(jīng)abin/RGS4)復(fù)合物，該復(fù)合物決定大腦中A1R信號(hào)強(qiáng)度和反應(yīng)結(jié)果。他們開發(fā)了一種肽，可以阻斷A1R-神經(jīng)蛋白相互作用以增強(qiáng)A1R活性。

圖1.A1R-CT肽顯示有效的抗癲癇和神經(jīng)保護(hù)作用

在側(cè)腦室內(nèi)或靜脈注射這種肽，對(duì)紅藻酸鹽引起的癲癇發(fā)作和神經(jīng)元死亡有明顯的保護(hù)作用。此外，在自發(fā)性癲癇發(fā)作的AD小鼠模型中，鼻腔傳遞這種阻斷肽降低了癲癇發(fā)作頻率。值得注意的是，該肽的抗驚厥和神經(jīng)保護(hù)作用通過(guò)增強(qiáng)大腦內(nèi)源性腺苷的A1R功能來(lái)實(shí)現(xiàn)，從而避免了與外周組織和器官中A1R激活相關(guān)的副作用。他們的研究揭示了潛在的新的抗癲癇療法，適用于癲癇和其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病與癲癇的并發(fā)發(fā)作。

首次發(fā)現(xiàn)！中南林業(yè)科技大學(xué)：靈芝中發(fā)現(xiàn)具有雙重抗氧化活性的多肽^[4]

近日，中南林業(yè)科技大學(xué)劉高強(qiáng)教授課題組從靈芝中發(fā)現(xiàn)具有雙重抗氧化活性的多肽，并解析了相關(guān)抗氧化分子機(jī)制，成果以“Dual antioxidant activity and the related mechanisms of a novel pentapeptide GLP4 from the fermented mycelia of Ganoderma lingzhi”為題在《Food & Function》上在線發(fā)表（英國(guó)皇家化學(xué)學(xué)會(huì)期刊，JCR一區(qū)，IF 6.317）。

氧化應(yīng)激引起慢性炎癥，進(jìn)而導(dǎo)致各種疾病。由于合成抗氧化劑具有潛在副作用等缺點(diǎn)，因此篩選和發(fā)現(xiàn)天然抗氧化劑非常重要。微生物種類眾多，是天然產(chǎn)物的資源寶庫(kù)。靈芝是我國(guó)名貴食藥兩用真菌，具有多種活性成分，但有關(guān)靈芝多肽類的研究相對(duì)偏少。作者通過(guò)液體深層培養(yǎng)技術(shù)，可快速和大量獲得靈芝菌絲體，從中分離、鑒定了一種新的抗氧化五肽（Gln-Arg-Val-Cys-Glu, QRVCE, 命名為GLP4），并研究了其抗氧化類型和相應(yīng)作用機(jī)制。

通過(guò)自由基清除試驗(yàn)、活性位點(diǎn)屏蔽驗(yàn)證、超氧化物歧化酶（SOD）活性試驗(yàn)和脂質(zhì)過(guò)氧化試驗(yàn)，作者證明靈芝多肽GLP4是一種具有直接和間接抗氧化活性的新型雙重抗氧化劑。構(gòu)效關(guān)系分析表明，GLP4的活性位點(diǎn)是Cys殘基上的C30-S31。細(xì)胞毒性試驗(yàn)表明，其在較高濃度時(shí)對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）無(wú)毒。通過(guò)激光共聚焦技術(shù)發(fā)現(xiàn)，GLP4可以作為外源物質(zhì)直接進(jìn)入人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）。更重要的是，GLP4促進(jìn)核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關(guān)因子2（Nrf2）的核易位，激活Nrf2/抗氧化反應(yīng)元件（ARE）信號(hào)通路，對(duì)過(guò)氧化氫（H2O2）誘導(dǎo)的HUVEC顯示抗氧化和抗凋亡細(xì)胞保護(hù)作用。進(jìn)一步通過(guò)靶蛋白的Pull-down實(shí)驗(yàn)、生物信息學(xué)分析和分子對(duì)接，揭示了GLP4通過(guò)結(jié)合磷酸甘油酯變位酶5（PGAM5）介導(dǎo)對(duì)Nrf2的激活。本研究從靈芝真菌中首次發(fā)現(xiàn)了一個(gè)活性五肽（GLP4）具有雙重抗氧化活性，在預(yù)防氧化應(yīng)激相關(guān)疾病方面具有潛在應(yīng)用價(jià)值。

圖文摘要

靈芝多肽GLP4激活人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）中Nrf2通路

人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）中靈芝多肽GLP4的靶蛋白分析

植物-微生物互作開辟治療新領(lǐng)域：MIT科學(xué)家在豆科植物中發(fā)現(xiàn)血紅素“隔離肽”^[5]

2022年8月11日，發(fā)表在《Nature Microbiology》上的一項(xiàng)新研究中，來(lái)自麻省理工學(xué)院（MIT）生物系教授Graham Walker實(shí)驗(yàn)室的研究發(fā)現(xiàn)，豆科植物用來(lái)控制固氮細(xì)菌的肽能為血液中游離血紅素過(guò)多的患者帶來(lái)潛在的治療方法。該研究強(qiáng)調(diào)，關(guān)于植物-微生物相互作用的基礎(chǔ)研究也能轉(zhuǎn)化為治療應(yīng)用。

幾年前，植物生物學(xué)家們發(fā)現(xiàn)M. truncatula可以產(chǎn)生約700個(gè)富含半胱氨酸的根瘤多肽家族（NCR），引導(dǎo)內(nèi)吞細(xì)菌分化為固氮類菌體。然而，這700種肽的分子作用機(jī)制仍未被探索。

在這項(xiàng)新研究中，Walker實(shí)驗(yàn)室選擇了一種被名為NCR247的肽進(jìn)行了更深入的研究。初步研究表明，當(dāng)固氮細(xì)菌暴露于這種肽時(shí)，15%的基因會(huì)受到影響，許多變得更活躍的基因參與了鐵輸入。

隨后，他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)將NCR247融合到一個(gè)更大的蛋白質(zhì)上時(shí)，這種雜交蛋白質(zhì)的顏色會(huì)出乎意料地變紅。這一偶然現(xiàn)象導(dǎo)致研究人員發(fā)現(xiàn)了NCR247會(huì)與血紅素結(jié)合。

進(jìn)一步的研究表明，當(dāng)NCR247被釋放到細(xì)菌細(xì)胞中時(shí)，它會(huì)隔離細(xì)胞中的大部分血紅素，使細(xì)胞進(jìn)入鐵饑餓狀態(tài)，從而觸發(fā)細(xì)胞開始從外部環(huán)境輸入更多鐵的行為。

Walker表示，通常情況下，細(xì)菌會(huì)對(duì)鐵代謝進(jìn)行微調(diào)。當(dāng)鐵足夠時(shí)，它們不會(huì)吸收更多。然而，NCR247的驚艷之處在于它突破了這種機(jī)制，并間接調(diào)節(jié)了細(xì)菌的鐵含量。

固氮酶是細(xì)菌用來(lái)固氮的主要酶，每個(gè)酶分子需要24到32個(gè)鐵原子。因此額外鐵的流入可能有助于固氮酶變得更活躍。他們發(fā)現(xiàn)，鐵流入的時(shí)間與固氮的時(shí)間剛好一致。

研究人員解釋道，NCR247是在根瘤中以波浪形式產(chǎn)生的，當(dāng)細(xì)菌準(zhǔn)備固氮時(shí)，這種特定肽的產(chǎn)量會(huì)更高；如果NCR247在整個(gè)過(guò)程中都被分泌出來(lái)，那么細(xì)胞就會(huì)面臨鐵超載，這會(huì)對(duì)細(xì)胞不利；但如果沒(méi)有NCR247肽，M.truncatula和根瘤菌就無(wú)法形成有效的固氮共生。

Walker表示，這是第一種被研究出真正詳細(xì)分子機(jī)制的肽。它在治療多種人類疾病方面可能具有有益的用途。

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