哈嘍大家好，小編與大家又見(jiàn)面啦~時(shí)間眨眼來(lái)到了七月末尾，更炎熱燦爛的八月即將到來(lái)！這預(yù)示著本月的多肽前沿資訊將如期而至，也希望這些資訊能夠幫助到大家。

多肽是構(gòu)成蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)片段，更是蛋白質(zhì)發(fā)揮作用的活性基因部分。它是介于大分子蛋白質(zhì)和氨基酸之間的一段最具活性、易吸收、生理功能效價(jià)最高的一種嶄新的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。最近幾年，天然活性多肽以其獨(dú)具的生理活性功能，在人類(lèi)疾病治療及保健養(yǎng)生領(lǐng)域中的地位日趨重要，目前已成為國(guó)際研究的熱點(diǎn)之一。新時(shí)代，多肽正在成為醫(yī)藥界冉冉升起的新星。

那么本月會(huì)有哪些重要的多肽前沿資訊呢？下面就跟隨小編一起來(lái)了解詳情吧！

Gut：趙方慶團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)靶向菌腸腦軸的新型減肥多肽藥物[1]

2022年7月8日，中國(guó)科學(xué)院北京生命科學(xué)研究院趙方慶團(tuán)隊(duì)與陸軍軍醫(yī)大學(xué)魏泓團(tuán)隊(duì)合作，在 Gut 期刊上發(fā)表了題為：A novel peptide protects against diet-induced obesity by suppressing appetite and modulating the gut microbiota 的研究論文。

該研究利用小鼠、大鼠以及獼猴等多種飲食性肥胖動(dòng)物模型，研究并證實(shí)了由該團(tuán)隊(duì)自主開(kāi)發(fā)的可口服小肽D3具有顯著的減重作用。

該小肽通過(guò)靶向“菌腸腦軸”（microbiota-gut-brain axis），刺激腸道上皮細(xì)胞產(chǎn)生更多厭食激素（尿鳥(niǎo)苷素，UGN），并促進(jìn)下丘腦中具有抑食效應(yīng)的 POMC 神經(jīng)元活動(dòng)增強(qiáng)，降低動(dòng)物攝食量；此外，該小肽還可以顯著改善腸道菌群平衡，提高嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）豐度。

首先，該團(tuán)隊(duì)從人體體液防御素被腸液酶消化后的終產(chǎn)物中篩選到一條可改善代謝功能的小肽，隨后基于智能設(shè)計(jì)對(duì)其改造獲得具有高細(xì)胞親和力的小肽D3。相較于同系列其他衍生物，D3使高脂飲食的小鼠、大鼠以及獼猴體重分別下降約12.06%（8周）、8.89%（10周）和7.71%（6周）。此外，D3對(duì)于已肥胖的小鼠具有同樣的減重作用，并可降低由高脂飲食導(dǎo)致的高血糖，改善胰島素耐受性。

通過(guò)對(duì)D3作用機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，口服后D3主要在小腸部位被腸上皮細(xì)胞吸收，顯著促進(jìn)后者表達(dá)厭食激素 UGN，同時(shí)下丘腦中具有抑食效應(yīng)的 POMC 表達(dá)神經(jīng)元活動(dòng)增強(qiáng)、表達(dá)增加，最終降低小鼠攝食量；而D3對(duì)小鼠的間接能量代謝影響有限。

研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)D3處理后小鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生顯著變化，表現(xiàn)為厚壁菌門(mén)/擬桿菌門(mén)比值降低，Oscillospira 和 Desulfovibrio 等菌屬顯著減少而 Bacteroides 和 Akkermansia 等菌屬顯著富集，定量結(jié)果顯示 Akkermansia 豐度提高了約100倍。將D3處理小鼠的菌群或單菌 Akkermansia 移植給肥胖小鼠后同樣具有減重作用。

該研究首次研發(fā)出安全性高、可口服減肥的小分子肽，并且系統(tǒng)地闡述了D3的作用靶部位及其分別針對(duì)宿主和腸菌的雙重作用機(jī)制，提示D3具有良好安全性、可抵抗飲食性肥胖候選藥物的潛力。

該研究為拓展可口服小分子藥物的體內(nèi)外篩選方法提供了新思路，同時(shí)為圍繞“菌—腸（UGN）—腦（GUCY2G）軸”開(kāi)發(fā)抗肥胖藥物提供了新靶標(biāo)。

J Clin Invest: 人β-防御素-3通過(guò)自噬激活減輕特應(yīng)性皮炎樣炎癥[2]

近日，來(lái)自日本軍田大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究生院的研究者們?cè)贘 Clin Invest雜志上發(fā)表了題為“Human-β-defensin-3 attenuates atopic dermatitis-like inflammation through autophagy activation and the aryl hydrocarbon receptor signaling pathway”的文章，該研究揭示了AD自噬的一種新的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，并強(qiáng)調(diào)了皮膚來(lái)源的抗菌肽HBD-3在AD中的治療作用，其作用是通過(guò)調(diào)節(jié)自噬來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

人β防御素(Hbd)-3具有抗菌和免疫調(diào)節(jié)活性；然而，其對(duì)自噬調(diào)節(jié)的作用尚不清楚，自噬在特應(yīng)性皮炎(AD)表皮屏障調(diào)節(jié)中的作用也知之甚少。在本研究中，角質(zhì)形成細(xì)胞自噬在AD患者和AD小鼠模型的皮膚病變中受到抑制。

有趣的是，HBD-3通過(guò)激活角質(zhì)形成細(xì)胞自噬來(lái)減輕IL-4和IL-13介導(dǎo)的緊密連接(TJ)屏障的損傷，該激活涉及芳香烴受體(AhR)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。雖然自噬缺陷損害了表皮屏障并加劇了炎癥，但HBD-3減輕了AD患者的皮膚炎癥并增強(qiáng)了TJ屏障。

重要的是，在自噬缺陷的AD小鼠和AhR抑制的AD小鼠中，HBD-3介導(dǎo)的TJ屏障的改善被取消，這表明HBD-3介導(dǎo)的自噬在AD的表皮屏障和炎癥調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用。因此，自噬參與了AD的發(fā)病，HBD-3可用于治療目的。

綜上所述，本研究證明了功能失調(diào)的自噬在產(chǎn)生維持AD慢性炎癥的表皮屏障缺陷中起著關(guān)鍵作用。此外，本研究強(qiáng)調(diào)了HBD-3作為一種新的自噬激活劑在治療AD的新方法中的作用，該方法通過(guò)自噬激活發(fā)揮作用，并揭示了AhR在HBD-3介導(dǎo)的自噬中的重要性。該研究建議HBD-3作為治療AD等皮膚疾病的治療靶點(diǎn)，這些疾病的特征是自噬功能障礙和皮膚屏障。

Nature：李浩等揭示讓記憶積極或消極的關(guān)鍵機(jī)制[3]

美國(guó)索爾克生物研究所 Kay Tye 研究組在 Nature 發(fā)表了題為：Neurotensin orchestrates valence assignment in the amygdala 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)了大腦中負(fù)責(zé)將好的感覺(jué)或壞的感覺(jué)與記憶聯(lián)系起來(lái)的分子——神經(jīng)緊張素（neurotensin），闡述了神經(jīng)緊張素作為腦多肽對(duì)調(diào)控杏仁側(cè)核神經(jīng)通路和學(xué)習(xí)能力的作用。這為更好地理解為什么有些人相比積極情緒更容易保留負(fù)面情緒鋪平了道路。

為了研究大腦是如何在學(xué)習(xí)中分配情緒效價(jià)，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)巴夫洛夫制約法（Pavlovian conditioning）在小鼠中模擬獎(jiǎng)勵(lì)和懲罰學(xué)習(xí)。在獎(jiǎng)勵(lì)學(xué)習(xí)的行為模型里，小鼠會(huì)學(xué)習(xí)將一個(gè)頻段的聲音和蔗糖獎(jiǎng)勵(lì)聯(lián)系起來(lái)。而在懲罰學(xué)習(xí)的模型里，小鼠將會(huì)學(xué)習(xí)用另一個(gè)頻段的聲音來(lái)預(yù)測(cè)足部電擊。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在小鼠的學(xué)習(xí)模型里，大腦會(huì)根據(jù)獎(jiǎng)勵(lì)或者是懲罰來(lái)調(diào)控一種神經(jīng)多肽，神經(jīng)緊張素（neurotensin）的釋放。在獎(jiǎng)勵(lì)學(xué)習(xí)中，神經(jīng)緊張素會(huì)加強(qiáng)釋放到杏仁核之底側(cè)核，促使杏仁核之底側(cè)核神經(jīng)元對(duì)獎(jiǎng)勵(lì)刺激產(chǎn)生反應(yīng)，從而增強(qiáng)獎(jiǎng)勵(lì)學(xué)習(xí)。而在懲罰學(xué)習(xí)里，神經(jīng)緊張素的釋放會(huì)被抑制，從而促使杏仁核之底側(cè)核對(duì)懲罰刺激產(chǎn)生反應(yīng)并且增強(qiáng)懲罰學(xué)習(xí)的效率。

綜上所述，該研究揭示了神經(jīng)緊張素作為一種神經(jīng)多肽通過(guò)調(diào)控杏仁核之底側(cè)核神經(jīng)通路活性，從而調(diào)控學(xué)習(xí)中情緒效價(jià)分配的神經(jīng)機(jī)理。此發(fā)現(xiàn)會(huì)對(duì)更全面的理解包括焦慮癥，抑郁癥，和藥物成癮在內(nèi)的精神情緒疾病有重大幫助，并且?guī)椭_(kāi)發(fā)全新的精神疾病藥物靶點(diǎn)。

Acadia提交針對(duì)罕見(jiàn)兒科疾病Rett syndrome新藥上市申請(qǐng)[4]

7月18日，Acadia宣布向FDA提交了trofinetide治療成人和2歲以上兒科瑞特綜合征（Rett syndrome ）患者的上市申請(qǐng)。

瑞特綜合征是一種罕見(jiàn)的遺傳性神經(jīng)發(fā)育障礙，是由一種叫做MECP2.3的基因的X染色體突變引起的，常發(fā)生在女童身上，通常在18個(gè)月后才表現(xiàn)出明顯的癥狀。瑞特綜合征對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能造成嚴(yán)重?fù)p害，包括失去溝通技能、有目的地使用手、步態(tài)異常以及手的定型動(dòng)作，如扭手/擠手、拍手/拍擊、漱口和洗漱/摩擦自動(dòng)化?；加蠷ett綜合征的患者還可能出現(xiàn)一系列其他癥狀，如胃腸道并發(fā)癥、骨骼異常、神經(jīng)內(nèi)分泌異常、破壞性行為和焦慮樣行為，以及情緒調(diào)節(jié)障礙和睡眠障礙。目前，全球尚無(wú)治療瑞特綜合征的藥物。

trofinetide是一種胰島素樣生長(zhǎng)因子1（IGF-1）氨基末端三肽的新型合成類(lèi)似物，被認(rèn)為可以刺激突觸成熟，克服瑞特綜合征病理生理學(xué)特征的突觸和神經(jīng)元不成熟，通過(guò)減輕神經(jīng)炎癥和支持保護(hù)突觸功能來(lái)治療瑞特綜合征的主要臨床癥狀，曾獲得FDA授予的快速通道資格和孤兒藥資格，同時(shí)還獲得罕見(jiàn)兒科疾病藥物資格，如果獲批，能夠獲得一張優(yōu)先審評(píng)券。

此次上市申請(qǐng)主要基于III期Lavender研究的結(jié)果。在187例5~20歲瑞特綜合征患者中，trofinetide相比安慰劑顯著改善了第12周的瑞特綜合征行為問(wèn)卷調(diào)查評(píng)分 (RSBQ，)和臨床療效總評(píng)量表（CGI-I）評(píng)分。

前沿 | 有效逆轉(zhuǎn)2型糖尿病相關(guān)代謝異常，肽分子有望成為“first-in-class”療法[5]

近日，內(nèi)分泌代謝領(lǐng)域?qū)W術(shù)期刊Diabetes刊發(fā)了一項(xiàng)研究，科學(xué)家成功開(kāi)發(fā)出一種新型肽分子PATAS，在小鼠模型中它有效逆轉(zhuǎn)了可能引發(fā)2型糖尿病的代謝異常狀況。

作為常見(jiàn)的代謝異常病癥，2型糖尿?。═2D）主要表現(xiàn)為血液中葡萄糖水平的異常升高，但它與1型糖尿病的發(fā)病機(jī)制有所不同。1型糖尿病是由于患者的免疫系統(tǒng)自我攻擊導(dǎo)致胰腺細(xì)胞損傷，繼而引發(fā)胰島素分泌受阻，而T2D則是因機(jī)體的胰島素抵抗所造成的。由于肥胖和人口老齡化，T2D的發(fā)病率逐年攀升，法國(guó)國(guó)家健康與醫(yī)學(xué)研究院（Inserm）指出，“十多年來(lái)，仍然沒(méi)有任何顛覆性的T2D療法進(jìn)入市場(chǎng)?！?/p>

肥胖與胰島素抵抗有著密切聯(lián)系。脂肪細(xì)胞是機(jī)體代謝健康的重要調(diào)控因子，它們參與調(diào)控了機(jī)體胰島素敏感性。肥大性脂肪細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)糖攝取異常并導(dǎo)致胰島素抵抗，這種現(xiàn)象存在于Alstrom綜合征患者中（一種由于ALMS1基因突變所導(dǎo)致的單基因遺傳?。?。

早期研究表明，由ALMS1蛋白功能失調(diào)所引起的脂肪組織異常在患有早發(fā)型T2D的Alstrom綜合征患者中會(huì)引起嚴(yán)重的胰島素抵抗。當(dāng)研究人員將研究關(guān)注點(diǎn)轉(zhuǎn)向ALMS1以及它和其他脂肪細(xì)胞蛋白的關(guān)系時(shí)，發(fā)現(xiàn)在沒(méi)有胰島素的情況下，ALMS1與脂肪細(xì)胞中的PKCα蛋白結(jié)合；胰島素刺激會(huì)導(dǎo)致ALMS1和PKCα分離并將PKCα的相關(guān)功能結(jié)構(gòu)域釋放出來(lái)，從而使得葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞。然而在患有胰島素抵抗的T2D人群中，兩種蛋白質(zhì)之間的結(jié)合得以維持，這造成了細(xì)胞糖攝取能力的降低。據(jù)此，研究人員圍繞在ALMS1-PKCα結(jié)合狀態(tài)下被抑制的功能結(jié)構(gòu)域序列展開(kāi)了篩選工作，并成功鑒定出可修復(fù)脂肪細(xì)胞糖攝取能力的肽段序列，研究人員將其命名為“PATAS”，它可以改善嚙齒動(dòng)物模型的全身性胰島素抵抗、糖耐受不良、空腹血糖、肝臟脂肪變性和纖維化等多個(gè)代謝狀況。

在文中，作者寫(xiě)道：“在生物體內(nèi)，PATAS降低了嚙齒動(dòng)物的全身胰島素抵抗程度，并改善了葡萄糖耐受不良、空腹血糖、肝臟脂肪變性和纖維化等狀況，故而PATAS代表了一種全新的‘first-in-class’肽類(lèi)藥物，它通過(guò)靶向脂肪細(xì)胞來(lái)改善胰島素抵抗及其相關(guān)的合并癥?！毕乱徊窖芯坑?jì)劃是開(kāi)展評(píng)估PATAS療效的臨床試驗(yàn)，在新聞稿中，研究人員表示這種藥物不僅可以治療T2D，還可以治療同樣有著脂肪細(xì)胞功能障礙和胰島素抵抗癥狀的心臟代謝疾病。

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