蘭瑞肽（Lanreotide，商品名Somatuline^?）是一種用于治療肢端肥大癥以及神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤引發(fā)的綜合征（特別是針對(duì)類癌瘤綜合征）的藥物。它與奧曲肽類似，是長(zhǎng)效的生長(zhǎng)激素抑制素八肽類似物。

目前，蘭瑞肽有兩種劑型：一種緩釋微球粉針，10-14天進(jìn)行一次肌肉注射，有30mg和40mg規(guī)格；另一種為長(zhǎng)效水凝膠注射劑，為一次性注射筆與藥品的藥械組合，每個(gè)月給藥一次有60mg/0.2ml，90mg/0.3ml，120mg/0.5ml。

蘭瑞肽是首個(gè)緩釋長(zhǎng)效的生長(zhǎng)抑素八肽類似物，由1對(duì)位于半胱氨酸和半胱氨酸之間的二硫鍵環(huán)化而得，與腺垂體細(xì)胞上的生長(zhǎng)抑素受體結(jié)合力強(qiáng)于奧曲肽。研究表明，蘭瑞肽主要通過生長(zhǎng)抑素受體-2（SSTR2）和生長(zhǎng)抑素受體-5（SSTR5）發(fā)揮作用，對(duì)外周生長(zhǎng)抑素受體的親和力較強(qiáng)，而對(duì)中樞受體的親和力較弱。

蘭瑞肽在生長(zhǎng)激素分泌和消化道激素分泌方面具有良好的特異作用，較天然生長(zhǎng)抑素更具活性，且作用時(shí)間更長(zhǎng)。同時(shí)，其對(duì)生長(zhǎng)激素分泌的抑制作用較對(duì)胰島素分泌的抑制作用具有明顯的選擇性，對(duì)腸道外分泌、消化道激素和細(xì)胞增殖機(jī)制有抑制作用。

最初上市的蘭瑞肽是以聚合物微球?yàn)榛A(chǔ)的長(zhǎng)效劑型，即注射用醋酸蘭瑞肽為主要應(yīng)用劑型，該劑型采用了無(wú)菌凍干的制劑方法，每7天、10天或14天肌肉注射一次，用于肢端肥大癥治療。

為了更好地服務(wù)患者，進(jìn)一步提高患者依從性和提升治療結(jié)局，同時(shí)也為了消除在微球制劑的生產(chǎn)過程中所使用的有機(jī)溶劑對(duì)環(huán)境的影響，之后又開發(fā)了新一代預(yù)充式的水凝膠劑型，即醋酸蘭瑞肽緩釋注射液（預(yù)充式）（索馬杜林^?ATG），于2001年首先在英國(guó)獲批并成功投放市場(chǎng)，獲得了醫(yī)生與患者的充分肯定。

醋酸蘭瑞肽緩釋注射液（預(yù)充式）為水溶性蘭瑞肽，采用先進(jìn)的納米技術(shù)制劑，工藝獨(dú)特，柔性納米管形成的液晶狀凝膠溶液，是首個(gè)基于自組裝納米管技術(shù)的生長(zhǎng)抑素類似物的緩釋制劑。

納米藥物具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，即改善藥物療效，可延長(zhǎng)給藥間隔，降低給藥頻率，同時(shí)提供最大的藥理學(xué)效應(yīng)和最小的系統(tǒng)副作用，從而帶來更好的臨床治療效果和治療依從性。正是基于這種先進(jìn)的納米技術(shù)，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)已證實(shí)醋酸蘭瑞肽緩釋注射液（預(yù)充式）可快速起效，120mg平均達(dá)峰時(shí)間1.1天；持久釋放，給藥間隔可從28天最長(zhǎng)延長(zhǎng)至56天，有助于提高患者的長(zhǎng)期治療依從性，提升生活質(zhì)量，降低用藥負(fù)擔(dān)。

目前蘭瑞肽ATG也已被納入國(guó)家醫(yī)保，且蘭瑞肽ATG的90mg和120mg兩個(gè)劑型的單支價(jià)格都比奧曲肽微球便宜，減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，性價(jià)比更高。

對(duì)于蘭瑞肽ATG對(duì)肢端肥大癥的治療效果，我們可從Pituitary雜志2010年發(fā)表的一項(xiàng)研究中略窺一斑，該研究為“醋酸蘭瑞肽緩釋注射液（預(yù)充式）可快速和持續(xù)降低肢端肥大癥患者的血清GH和IGF-1水平：一項(xiàng)為其52周的多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照臨床研究”，共納入了來自8個(gè)國(guó)家、30個(gè)治療中心的108例患者。

該研究的方案設(shè)計(jì)為蘭瑞肽ATG每28天皮下注射一次，共注射13次，分為四個(gè)階段：①洗脫階段，即對(duì)先前接受過SRLs或多巴胺受體激動(dòng)劑（DA）治療的患者進(jìn)行停藥洗脫；②雙盲治療階段，患者分別應(yīng)用60、90或120 mg單次劑量的蘭瑞肽ATG并與安慰劑組進(jìn)行雙盲比較；③單盲治療階段，應(yīng)用以上固定劑量進(jìn)行三次注射；④開放標(biāo)簽階段，根據(jù)生化反應(yīng)在第五次和第八次治療時(shí)調(diào)整用藥劑量和間隔。同時(shí)，分別在第4、13、14、15、16、32和52周測(cè)定患者血清中GH和IGF-1的水平。主要療效終點(diǎn)為從基線到第4周平均GH水平下降>50%的患者比例。本項(xiàng)研究入組標(biāo)準(zhǔn)為：年齡≥18歲的肢端肥大癥患者；從未接受過SSA或DA治療，或在入組3個(gè)月前停止服用以上藥物的患者，平均血清GH水平在篩查時(shí)＞5 ng/ml。最終，研究共入組了108例患者，其中99例完成了52周的治療。

結(jié)果顯示，在肢端肥大癥的常見癥狀改善方面，在治療16周后與基線相比，超過90%的患者的多汗、頭痛、乏力、關(guān)節(jié)疼痛等癥狀都有緩解或穩(wěn)定，并且癥狀的控制和改善在治療52周后仍可保持。整體體現(xiàn)了蘭瑞肽ATG能夠快速降低、持續(xù)改善肢端肥大癥患者生化指標(biāo)，生化指標(biāo)和臨床癥狀緩解率高的特點(diǎn)。

2014年，NEJM上公布了一項(xiàng)研究，探討了蘭瑞肽對(duì)胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者PFS的影響。

該研究為一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的多國(guó)研究，探討生長(zhǎng)抑素類似物蘭瑞肽的療效，研究對(duì)象為晚期、分化良好或中度分化、無(wú)功能、生長(zhǎng)抑素受體陽(yáng)性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，分級(jí)為1或2級(jí)（Ki67增殖指數(shù)<10%）。腫瘤起源于胰腺、中腸，后腸或不明來源。

大多數(shù)患者（96%）在分組前3-6月內(nèi)無(wú)腫瘤進(jìn)展，33%患者肝腫瘤體積大于25%。蘭瑞肽相比于安慰劑可明顯延長(zhǎng)PFS（中位未達(dá)到 vs 18.0個(gè)月，p<0.001）（下圖）。24個(gè)月預(yù)計(jì)無(wú)進(jìn)展生存率，蘭瑞肽和安慰劑組分別為65.1%（95%CI，54.0-74.1）和33.0%（95%CI，23.0-43.3）。預(yù)定的亞組人群的治療效應(yīng)與總?cè)巳阂恢?。兩組間在生活質(zhì)量或者總生存方面沒有差異。

最常見的治療相關(guān)不良事件是腹瀉（蘭瑞肽和安慰劑分別為26%和9%）。

蘭瑞肽可顯著延長(zhǎng)轉(zhuǎn)移性胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（Ki-67<10%）的PFS。

根據(jù)美國(guó)神經(jīng)外科醫(yī)生協(xié)會(huì)的數(shù)據(jù)，庫(kù)欣病每年影響大約1000萬(wàn)到1500萬(wàn)人。此外，該病主要影響20至50歲的人群，女性患病率高于男性。此外，根據(jù)2018年NCBI的數(shù)據(jù)，全球肢端肥大癥患病率約為每百萬(wàn)人4600例。在全世界，每年每百萬(wàn)人中約有116.9例新發(fā)肢端肥大癥。因此，這種罕見疾病發(fā)病率的上升是全球Lanreotide市場(chǎng)的推動(dòng)因素。

推動(dòng)整個(gè)市場(chǎng)增長(zhǎng)的另一個(gè)重要因素是，為罕見疾病患者提供有吸引力的政府保險(xiǎn)計(jì)劃和項(xiàng)目。例如，美國(guó)和歐洲的一些政府醫(yī)療機(jī)構(gòu)，如美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）和國(guó)家推進(jìn)轉(zhuǎn)化科學(xué)中心（NCATS），為罕見疾病提供補(bǔ)貼藥物。

未來，隨著肢端肥大癥的高患病率，以及公眾對(duì)如何治療這種罕見疾病的認(rèn)識(shí)的提高，有望促進(jìn)全球Somatuline市場(chǎng)的發(fā)展。有調(diào)研機(jī)構(gòu)預(yù)測(cè)，全球Somatuline的市場(chǎng)規(guī)模在2022-2026年預(yù)測(cè)期內(nèi)將以4.2%年復(fù)合增值率增長(zhǎng)，市場(chǎng)前景不可限量。

浙江湃肽生物股份有限公司是一家致力于多肽產(chǎn)業(yè)化的國(guó)家高新技術(shù)企業(yè)，擁有全球領(lǐng)先的全固相合成多肽生產(chǎn)與開發(fā)工藝，專注于高技術(shù)壁壘的多肽原料藥研發(fā)及生產(chǎn)；擁有超強(qiáng)研發(fā)技術(shù)團(tuán)隊(duì)，已成功研制多個(gè)多肽原料藥，攻克了在合成端的技術(shù)壁壘和價(jià)格壁壘。憑借在多肽領(lǐng)域的研發(fā)優(yōu)勢(shì)、過硬產(chǎn)品質(zhì)量，獲得國(guó)內(nèi)、國(guó)際市場(chǎng)較高認(rèn)可。同時(shí)，湃肽一直堅(jiān)持匠心筑夢(mèng)，品質(zhì)為先，力爭(zhēng)打造中國(guó)多肽領(lǐng)導(dǎo)品牌，持續(xù)為客戶提供更優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)品和更專業(yè)的服務(wù)。

未來，湃肽將抓住多肽類仿制藥市場(chǎng)高速增長(zhǎng)的發(fā)展機(jī)遇，繼續(xù)深耕多肽類藥物市場(chǎng)，提升工藝技術(shù)、研發(fā)實(shí)力，持續(xù)增強(qiáng)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力和產(chǎn)品的硬實(shí)力。同時(shí)，公司還將積極布局多肽創(chuàng)新藥業(yè)務(wù)領(lǐng)域，推動(dòng)多肽創(chuàng)新藥市場(chǎng)發(fā)展繁榮，讓多肽藥得以低成本惠及全球患者，造福人類健康。