有科學(xué)研究表明，衰老、許多慢性疾病甚至是癌癥都與過量自由基有關(guān)，所以“抗氧化”目前成為了市場上最重要的消費(fèi)訴求之一，同時(shí)也是化妝品、保健品企業(yè)的主要研發(fā)方向之一。

據(jù)相關(guān)權(quán)威調(diào)研數(shù)據(jù)顯示，2020年，全球抗氧化劑市場規(guī)模達(dá)到了528億元，預(yù)計(jì)2026年將達(dá)到763億元，年復(fù)合增長率(CAGR)為5.4%。目前，亞太地區(qū)占全球抗氧化劑產(chǎn)量的一半以上，主要在中國、印度、韓國以及日本。該地區(qū)大量過剩的抗氧化劑生產(chǎn)被出口到歐洲和北美。

近年來，隨著居民保養(yǎng)意識(shí)提升，以及人口老齡化進(jìn)程加快，抗氧化劑市場規(guī)模逐漸擴(kuò)大，抗氧化類產(chǎn)品其市場需求隨抗氧化劑市場規(guī)模擴(kuò)大而增加。國內(nèi)市場認(rèn)可度在不斷提升，企業(yè)自主研發(fā)能力也在提高，未來我國抗氧化類化妝品、保健品行業(yè)發(fā)展前景將迎來發(fā)展新機(jī)遇。

隨著年齡的增長，出現(xiàn)的肌膚問題都會(huì)有所不同，每個(gè)年齡段側(cè)重的肌膚護(hù)理都不一樣，抗氧化是初抗老必須的一個(gè)護(hù)膚步驟，抗氧化能夠延緩皮膚衰老的速度。

抗氧化是指抗氧化自由基的簡稱。人體因?yàn)榕c外界的持續(xù)接觸，包括呼吸（氧化反應(yīng)）、外界污染、放射線照射等因素不斷的在人體體內(nèi)產(chǎn)生自由基。科學(xué)研究表明，癌癥、衰老或其它疾病大都與過量自由基的產(chǎn)生有關(guān)聯(lián)，研究抗氧化可以有效克服其所帶來的危害。

越來越多的研究顯示抗氧化是預(yù)防衰老的重要步驟，因?yàn)樽杂苫蜓趸瘎?huì)將細(xì)胞和組織分解，影響代謝功能，并會(huì)引起不同的健康問題。如果能夠消除過多的氧化自由基，對于許多自由基引起的及老化相關(guān)疾病都能夠預(yù)防。例如常見的癌癥、動(dòng)脈硬化、糖尿病、白內(nèi)障、心血管病、老年癡呆、關(guān)節(jié)炎等，這些疾病都被認(rèn)為與自由基相關(guān)。

肌膚老化的表現(xiàn)

要說氧化，首先得說說自由基。我們小時(shí)候?qū)W過組成物質(zhì)的單位是原子和分子，我們體內(nèi)有很多正常的氧分子，它們每個(gè)都帶有成雙成對的電子，屬于家庭穩(wěn)定的好公民。人體正常代謝可使氧分子失去一個(gè)電子，這個(gè)帶有不配對電子的氧分子就是自由基。自由基就像極不甘寂寞、極具破壞性的單身漢，非常活躍地從細(xì)胞膜上搶奪其它分子上的電子給自己配對，這個(gè)過程就是氧化。但是當(dāng)自由基從細(xì)胞膜上奪取一個(gè)電子后，就產(chǎn)生了另一個(gè)新的自由基，并開始了連鎖反應(yīng)。這個(gè)爭奪電子的連鎖反應(yīng)會(huì)侵蝕細(xì)胞膜，導(dǎo)致細(xì)胞完整性的喪失，成為各種疾病及身體衰老的源頭，所以自由基又被稱為衰老之源、百病之源。

在促進(jìn)產(chǎn)生更多自由基的因素上，研究發(fā)現(xiàn)有內(nèi)源性因素（自身新陳代謝、年齡）和外源性環(huán)境因素（UV輻射，生活不規(guī)律，熬夜焦慮，飲食習(xí)慣不健康，生活環(huán)境惡劣）。

為什么“抗老”先要“抗氧化”？這是因?yàn)槲覀兤つw暴露在空氣中無時(shí)無刻不在氧化，產(chǎn)生大量自由基，它會(huì)分解肌膚膠原蛋白，使細(xì)胞老化損傷，讓皮膚泛黃暗淡、松弛粗糙、老化長皺紋。

而抗氧化就是——從源頭阻斷自由基對膠原蛋白和彈性纖維的破壞，延緩衰老的產(chǎn)生。常見的抗氧化途徑，外源性引入抗氧化劑外，比如肌肽、脫羧肌肽。肌肽和脫羧肌肽結(jié)構(gòu)相似，都具有良好的抗氧化及抗糖化效果，能夠有效提亮膚色及保護(hù)膠原蛋白。所以，很多人都把希望寄托在外源性的抗氧化劑上。

其次，我們?nèi)梭w本身有抗氧化系統(tǒng)，如果說自由基是細(xì)胞的敵人，外源性抗氧化劑就像請來的外援，而內(nèi)源性抗氧化劑是真正的“勇士”。

如果我們打開一條通路——Nrf2，就可以激活內(nèi)源性抗氧化劑。

它就像一個(gè)指揮作戰(zhàn)的大將軍，把它激活了，就可以戰(zhàn)勝廣大的敵軍（自由基），讓你老得更慢一點(diǎn)。那什么是Nrf2？它如何作用呢？一起來看看吧。

在人體防御自由基氧化的過程中，Nrf2信號通路起到了非常重要的作用。Nrf2蛋白分子量約66KD，包含一段高度保守的堿性亮氫酸拉鏈(basic leucinezipper，bZIP)結(jié)構(gòu)，是轉(zhuǎn)錄因子CNC(Cap’n’Collar)家族成員之一，分布于各種器官和組織，并表達(dá)于各種類型的細(xì)胞。Nrf2包含七個(gè)保守的Nrf2-ECH同源(Nrf2-ECH homologous，Neh)功能結(jié)構(gòu)域(Neh1-Neh7) ，調(diào)控基因的穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)錄活性。

Nehl區(qū)域包含bZIP結(jié)構(gòu)，當(dāng)Nrf2轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核，bZIP與細(xì)胞核內(nèi)小Maf 蛋白（small Maf proteins）形成異源二聚體，使Nrf2 能夠識(shí)別、結(jié)合ARE，繼而啟動(dòng)下游相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄。

Neh2區(qū)包含了兩個(gè)重要的保守區(qū)域DLG和ETGE，是Nrf2與Keap1（Kelch-like ECH-associated protein-1）結(jié)合的區(qū)域，正是基于DLG和ETGE兩個(gè)區(qū)域與Keap1相互作用，才使得Nrf2能夠穩(wěn)定存在細(xì)胞質(zhì)。

Neh3位于C端，可與CHD6(a chromo-ATPase/helicase DNA binding protein) 相結(jié)合，促進(jìn)抗氧化反應(yīng)元件(antioxidant response element, ARE)對相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控作用。

Neh4、Neh5是參與啟動(dòng)下游基因轉(zhuǎn)錄的結(jié)構(gòu)域，當(dāng)Nrf2轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核內(nèi)，以Nrf2-Maf 的形式與ARE 結(jié)合，但此時(shí)并不能啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄過程，需要Neh4，Neh5和CREB等結(jié)合后才能激活轉(zhuǎn)錄過程。

Neh6結(jié)構(gòu)域調(diào)控Keap1依賴的Nrf2降解，也是β-轉(zhuǎn)導(dǎo)素重復(fù)序列包含蛋白(transducin repeat-containing protein，β-TrCP)的結(jié)合平臺(tái)。

Neh7結(jié)構(gòu)域與視黃醇類X受體α(retinoid X receptor α，RXRα)相互作用，抑制Nrf2的基因轉(zhuǎn)錄。

Nrf2蛋白的結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)^[1]

Nrf2信號通路的核心分子包括Nrf2，ARE和Keapl。氧化應(yīng)激、親電子試劑或磷酸化作用均可導(dǎo)致Nrf2與Keapl 解離和釋放，同時(shí)減弱Keapl介導(dǎo)的蛋白酶對Nrf2的降解作用。

正常生理情況下，Nrf2主要與其抑制劑Keapl結(jié)合，以其非活性狀態(tài)存在于胞漿中，在泛素蛋白酶體途徑作用下迅速降解，以保持在生理狀態(tài)下Nrf2的低轉(zhuǎn)錄活性。當(dāng)細(xì)胞受到活性氧(ROS)或其他親核劑刺激后，Nrf2與Keap1解偶聯(lián)，活化的Nrf2轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)人細(xì)胞核，與Maf蛋白結(jié)合成異質(zhì)二聚體后與ARE結(jié)合，激活靶基因表達(dá)，調(diào)控II相代謝酶、抗氧化酶或藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的轉(zhuǎn)錄活性，從而發(fā)揮抗氧化損傷作用。

此外，NRF2激活增強(qiáng)了先天免疫系統(tǒng)的活性，即自噬-溶酶體途徑。自噬-溶酶體途徑在介導(dǎo)氧化應(yīng)激中也起關(guān)鍵作用。

NRF2激活的典型和非典型途徑^[3]

看到這里，也許你會(huì)很心動(dòng)，Nrf2 這么好，身體自動(dòng)就會(huì)產(chǎn)生，怎么激活？

論文“Harnessing the cardiovascular benefits of exercise: are Nrf2 activators useful?”^[4] 對運(yùn)動(dòng)引起的Nrf2轉(zhuǎn)錄模式及Nrf2激動(dòng)劑的運(yùn)動(dòng)模擬效應(yīng)展開全面的論述。

通過運(yùn)動(dòng)激活 Nrf2 的途徑

論文中提到，運(yùn)動(dòng)通過激活Nrf2促進(jìn)適應(yīng)性反應(yīng)，從而改善心血管健康，抑制心臟病理性重塑。適度運(yùn)動(dòng)中Nrf2的激活通過減少過量ROS的產(chǎn)生，防止心肌細(xì)胞凋亡，促進(jìn)線粒體的生物生成，維持線粒體的動(dòng)態(tài)平衡。同時(shí)，運(yùn)動(dòng)時(shí)產(chǎn)生的Nrf2通過促進(jìn)血管生成和防止內(nèi)皮細(xì)胞衰老來維持內(nèi)皮健康，并通過抑制Nrf2/血紅素加氧酶1（HO-1）軸、p38-VCAM-1信號等機(jī)制來保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞免受致炎狀態(tài)的影響，減輕抗氧化程度，從而緩解動(dòng)脈粥樣硬化。此外，Nrf2作為一種機(jī)械敏感的轉(zhuǎn)錄因子，也具有一定緩解高血壓的作用。

Nrf2對線粒體ROS生成和生物發(fā)生的影響

Nrf2誘導(dǎo)劑，如姜黃素、SNF、富馬酸二甲酯(dimethyl fumarate，BG-12)等，是ARE依賴的II相細(xì)胞保護(hù)酶的強(qiáng)誘導(dǎo)劑。越來越多相關(guān)的研究表明，ARE依賴性基因的活化是由誘導(dǎo)劑通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶信號通路的活性介導(dǎo)的。SNF是從十字花科植物綠花椰菜中提取的，其抗氧化應(yīng)激作用機(jī)制是激活Nrf2信號通路，誘導(dǎo)II相酶(NQO1，GST，γ-GCS，UGT等)的表達(dá)。巴多克沙龍是一種合成的三萜類化合物，其作用主要由Nrf2通路介導(dǎo)，能夠誘導(dǎo)II相解毒酶(如NQO1、GST等)表達(dá)，抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iN-OS）。Scannevin等^[6]證明，用BG-12作用于原代培養(yǎng)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)細(xì)胞或動(dòng)物可引起核內(nèi)Nrf2和II相細(xì)胞保護(hù)酶水平增高，由此來發(fā)揮抗氧化作用。

激活Nrf2信號通路，增強(qiáng)體內(nèi)抗氧化酶的活性，強(qiáng)效清除體內(nèi)自由基，才是我們抵抗衰老的關(guān)鍵。

綜上所述，越來越多的研究成果表明，Nrf2蛋白在機(jī)體抵抗外來刺激、保護(hù)機(jī)體功能中發(fā)揮著十分重要的作用。鑒于Nrf2在抗氧化和延緩衰老等生理功能中扮演重要的角色，尋找基于調(diào)控內(nèi)源性抗氧化損傷Nrf2信號通路的Nrf2誘導(dǎo)劑，將為治療相關(guān)疾病提供新的治療方案，具有廣闊的研究價(jià)值和發(fā)展前景。

研究發(fā)現(xiàn)，二肽能激活NRF2信號通路抗氧化，對抗皮膚老化?；诖耍入某晒ρ兄瞥?strong style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; overflow-wrap: break-word !important;">ZPC-Wrinklend117S棕櫚酰二肽-7，該產(chǎn)品是首款針對Nrf2基因靶點(diǎn)的合成二肽，通過引入棕櫚?；鶊F(tuán)來避免氨基酸離子性質(zhì)的限制，激活NRF2信號通路抗氧化，促進(jìn)細(xì)胞外ECM基質(zhì)再生，恢復(fù)肌膚緊實(shí)彈性年輕態(tài)，對抗由于基質(zhì)流失帶來的老化問題。

浙江湃肽生物股份有限公司是一家致力于多肽產(chǎn)業(yè)化的國家高新技術(shù)企業(yè)，擁有全球領(lǐng)先的全固相合成多肽生產(chǎn)與開發(fā)工藝，專注于高技術(shù)壁壘的多肽原料藥研發(fā)及生產(chǎn)；擁有超強(qiáng)研發(fā)技術(shù)團(tuán)隊(duì)，已成功研制多個(gè)多肽原料藥，攻克了在合成端的技術(shù)壁壘和價(jià)格壁壘。憑借在多肽領(lǐng)域的研發(fā)優(yōu)勢、過硬產(chǎn)品質(zhì)量，獲得國內(nèi)、國際市場較高認(rèn)可。同時(shí)，湃肽一直堅(jiān)持匠心筑夢，品質(zhì)為先，力爭打造中國多肽領(lǐng)導(dǎo)品牌，持續(xù)為客戶提供更優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)品和更專業(yè)的服務(wù)。

近年來，由于化學(xué)抗氧化添加劑的潛在毒性，高效低毒的多肽成為目前的研究熱點(diǎn)。其中，肌肽、脫羧肌肽、棕櫚酰二肽-7等抗氧化性多肽逐漸顯示出其在醫(yī)藥、化妝品等領(lǐng)域應(yīng)用的優(yōu)勢。作為國內(nèi)創(chuàng)新多肽的領(lǐng)先企業(yè)，未來湃肽將不斷開發(fā)新的具有抗氧化抗衰老的多肽產(chǎn)品，為廣大消費(fèi)者提供優(yōu)質(zhì)肌膚護(hù)理方案。

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