禮來(lái)最近批準(zhǔn)的糖尿病藥物Mounjaro (tirzepatide)的定價(jià)為974美元，低于諾和諾德的Wegovy (semaglutide)，后者的定價(jià)為1349美元。

Tirzepatide 曾以頭對(duì)頭司美格魯肽的 SURPASS-2 研究 (NCT03987919) 一戰(zhàn)揚(yáng)名。該項(xiàng)研究比較了 Tirzepatide 5 mg (N=470)、10 mg (N=469) 和 15 mg (N=469) 與司美格魯肽 1 mg (N= 468) 的降糖效果。結(jié)果顯示，相較于基線 A1C 水平（8.3%），Tirzepatide 使受試者 A1C 平均降低了 2.0%、2.2% 和 2.3%，而司美格魯肽平均降低 1.9%；減重方面，相較于 207 磅的基線體重，Tirzepatide 使受試者平均減重 17 磅、21 磅和 25 磅，而司美格魯肽為 13 磅。挑戰(zhàn)司美格魯肽成功意味著新一輪革命即將掀起，Tirzepatide 作為雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑類降糖藥的領(lǐng)跑者，即將成為后續(xù)降糖領(lǐng)域的核心競(jìng)爭(zhēng)者。

5月13日，禮來(lái)宣布每周一次GLP-1R/GIPR雙重激動(dòng)劑Tirzepatide（商品名：Mounjaro?）獲FDA批準(zhǔn)上市，用于 2 型糖尿病，屬于同類首款。在去年 10 月，禮來(lái)宣布使用優(yōu)先審評(píng)券提交了 Tirzepatide 的上市申請(qǐng)，如今僅隔不到 7 個(gè)月，這款潛在重磅炸彈就獲得 FDA 批準(zhǔn)進(jìn)入市場(chǎng)。

Mounjaro?是一款“first-in-class”的葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體雙重激動(dòng)劑，GIP是一種激素，可以補(bǔ)充GLP-1受體激動(dòng)劑的作用，臨床前模型已證明GIP可以減少食物攝入并增加能量消耗，從而使體重減輕，并且GIP與GLP-1受體激動(dòng)劑聯(lián)合使用時(shí)，可能會(huì)對(duì)血糖和體重產(chǎn)生更大的影響。

據(jù)禮來(lái)方面表示，tirzepatide將有6種劑量（2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg），并采用禮來(lái)專利的自動(dòng)注射器裝置——預(yù)裝注射筆隱藏針頭，帶有預(yù)先連接的隱藏針頭，患者觸摸不到也看不到。實(shí)現(xiàn)了患者視覺(jué)上的 “無(wú)” 針頭化，并且無(wú)需處理針頭。

近日，中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所研究員賴仞課題組牽頭在森林山蛭（俗稱“旱螞蟥”）中鑒定了活性多肽sylvestin，該活性多肽對(duì)短暫性缺血性腦卒中及永久性缺血性腦卒中均表現(xiàn)出顯著的治療作用，同時(shí)在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)也表現(xiàn)出良好的抗血栓形成作用。

這項(xiàng)研究成果以《一個(gè)新的靶向血栓炎癥的接觸—激肽系統(tǒng)抑制劑可發(fā)揮顯著治療缺血性腦卒中的作用》為題，最近發(fā)表在國(guó)際期刊《細(xì)胞與分子生命科學(xué)》上。研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金、中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)及云南省科技廳等單位的支持。加拿大多倫多大學(xué)科研人員參與研究。

據(jù)論文第一作者、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所研究員張治業(yè)介紹，腦卒中又稱腦中風(fēng)，是一類腦血管循環(huán)障礙引起的疾病，可分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中，其中缺血性腦卒中占腦卒中的約80%以上。缺血性腦卒中發(fā)病機(jī)理復(fù)雜，研究表明血栓性炎癥在缺血性腦卒中發(fā)病過(guò)程中起著關(guān)鍵作用，而接觸—激肽系統(tǒng)主導(dǎo)血栓性炎癥的發(fā)生。十二因子和血漿激肽釋放酶是接觸—激肽系統(tǒng)中兩個(gè)重要成員，也是血栓性炎癥治療的關(guān)鍵靶標(biāo)?；钚远嚯膕ylvestin可專一性抑制激肽釋放酶和十二因子的活性，從功能上抑制十二因子和激肽釋放酶，可有效抑制缺血性腦卒中發(fā)病過(guò)程中血栓性炎癥的發(fā)生，起到抑制缺血性腦卒中發(fā)病的作用。此外，活性多肽sylvestin沒(méi)有溶血及細(xì)胞毒性，且不具有出血風(fēng)險(xiǎn)，具有顯著的候選藥物開(kāi)發(fā)特征。

近日，上海中醫(yī)藥大學(xué)交叉科學(xué)研究院欒鑫研究員和陳紅專教授團(tuán)隊(duì)在醫(yī)學(xué)1區(qū)雜志《Theranostics》（2022，IF: 11.556）上發(fā)表最新研究成果，成功設(shè)計(jì)構(gòu)建抗PD-L1多肽偶聯(lián)構(gòu)象鎖定蜂毒肽MP9的多肽嵌合物（PEG-MP9-aPDL1），借助抗PD-L1多肽和PEG化修飾，實(shí)現(xiàn)蜂毒溶瘤肽的腫瘤組織特異性靶向，高效裂解腫瘤細(xì)胞膜誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞免疫原性死亡，并進(jìn)一步協(xié)同抗PD-L1多肽實(shí)現(xiàn)增強(qiáng)的結(jié)直腸癌溶瘤免疫療效。

該研究中構(gòu)建的“All in one”多肽嵌合物PEG-MP9-aPDL1成功實(shí)現(xiàn)蜂毒溶瘤肽和ICB治療的高效協(xié)同，巧妙利用抗PD-L1多肽的腫瘤靶向和免疫檢查點(diǎn)封閉的雙重作用，有效克服現(xiàn)有溶瘤肽藥物僅能瘤內(nèi)注射的應(yīng)用局限。本研究為探索聯(lián)合治療改善結(jié)直腸癌免疫治療響應(yīng)，實(shí)現(xiàn)溶瘤肽類藥物創(chuàng)新應(yīng)用及靶向遞送提供了重要科學(xué)思路和前期數(shù)據(jù)。

5月7日，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局（NMPA）官網(wǎng)公示，全球性眼部護(hù)理公司參天制藥（Santen）申報(bào)的一款名為環(huán)孢素滴眼液（III）的新藥已經(jīng)獲得上市批準(zhǔn)。根據(jù)公開(kāi)信息，這是一款眼科炎癥治療藥物Verkazia（ciclosporin），早前曾先后被NMPA納入臨床急需境外新藥名單和優(yōu)先審評(píng)名單，適應(yīng)癥為：用于治療4歲以上兒童及青少年嚴(yán)重性春季角膜結(jié)膜炎。

作為一款抗炎性藥物，Verkazia可抑制T細(xì)胞活化，調(diào)節(jié)患者的免疫系統(tǒng)，以限制自身免疫病情的進(jìn)展并改善過(guò)敏等癥狀。它為春季角膜結(jié)膜炎患者提供了一種替代治療方法。2018年7月，Verkazia首次在歐盟獲得上市批準(zhǔn)。

2021年6月，Verkazia獲得美國(guó)FDA的批準(zhǔn)，用于治療兒童和成人春季角膜結(jié)膜炎。公開(kāi)信息顯示，在兩項(xiàng)隨機(jī)、多中心、雙盲、賦形劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，研究者評(píng)估了Verkazia治療春季角膜結(jié)膜炎的安全性和療效。這些研究證明了該產(chǎn)品對(duì)于角膜炎癥和眼癢的有效改善。此外，患者報(bào)告的常見(jiàn)不良反應(yīng)為眼痛和眼瘙癢。

2022年5月20日，中國(guó)科技大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部、安徽省多肽藥物工程實(shí)驗(yàn)室田長(zhǎng)麟教授團(tuán)隊(duì)，與清華大學(xué)化學(xué)系、有機(jī)磷化學(xué)及化學(xué)生物學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室劉磊教授團(tuán)隊(duì)合作在Nature集團(tuán)旗下雜志Cell Discovery在線發(fā)表題為“Structural insights into the activation of somatostatin receptor 2 by cyclic SST analogues”的研究論文。

生長(zhǎng)抑素 (SST14) 是一種14氨基酸的環(huán)狀激素釋放抑制肽，通過(guò)激活五種同源生長(zhǎng)抑素受體（SSTR1-5）負(fù)調(diào)控細(xì)胞增殖及多種激素的釋放，并抑制癌癥擴(kuò)散與生長(zhǎng)。SSTR2在許多癌細(xì)胞和腫瘤血管中都存在過(guò)表達(dá)的情況，是直腸癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、腦膜瘤等治療中的重要藥物靶標(biāo)，因此針對(duì)SSTR2的高特異性和選擇性配體的研究和藥物研發(fā)得到科研和市場(chǎng)的廣泛關(guān)注。但是，SST14較短的半衰期（<3 min）以及對(duì)于5種SSTR受體無(wú)選擇性激活等特性，限制了SST14的臨床應(yīng)用。

奧曲肽（Octreotide）和蘭瑞肽（Lanreotide）是SST14的環(huán)狀8肽類似物，它們具有更長(zhǎng)的半衰期（~2h），對(duì)SSTR2受體表現(xiàn)出高特異性。目前這兩種多肽均已被批準(zhǔn)用于治療肢端肥大癥以及神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等疾病，年銷售額均超過(guò)10億美元/年。但是，有關(guān)SST14、奧曲肽和蘭瑞肽等如何結(jié)合并激活SSTR2的機(jī)制仍然未知，嚴(yán)重制約了靶向SSTR2的特異性多肽藥物進(jìn)一步優(yōu)化和開(kāi)發(fā)。

中國(guó)科大田長(zhǎng)麟團(tuán)隊(duì)與清華大學(xué)劉磊團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用冷凍電鏡結(jié)構(gòu)解析、G蛋白功能分析等技術(shù)合作揭示了SST14、奧曲肽、蘭瑞肽結(jié)構(gòu)中形成β-環(huán)的重要氨基酸與SSTR2配體結(jié)合口袋中跨膜區(qū)的氨基酸之間的相互作用，對(duì)于配體與受體的結(jié)合以及傳遞下游信號(hào)至關(guān)重要。該研究實(shí)施了 NanoBiT 束縛策略以獲得SSTR2與Gi1復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，SSTR2與SST14,奧曲肽和蘭瑞肽的復(fù)合物分辨率分別為2.85??，2.97??和2.87??。

結(jié)構(gòu)分析表明，SSTR2的配體結(jié)合口袋中跨膜區(qū)氨基酸Q102^2.63，D122^3.32，Q126^3.36，F(xiàn)208^5.38，F(xiàn)272^6.51，N276^6.55和Y302^7.43與SST類似物的β-環(huán)有直接相互作用。與SST14相比，結(jié)合奧曲肽（Octreotide）和蘭瑞肽(Lanreotide)后SSTR2的ECL2向下移動(dòng)，可能會(huì)進(jìn)一步穩(wěn)定SSTR2與奧曲肽或蘭瑞肽之間的相互作用。與非活性 μ-OR結(jié)構(gòu)比較表明，蘭瑞肽結(jié)合后SSTR2發(fā)生了一系列構(gòu)象變化，特別是其中多個(gè)高度保守基序的結(jié)構(gòu)重排。

奧曲肽（Octreotide）和蘭瑞肽(Lanreotide)能特異性激活SSTR2，但不結(jié)合SSTR1或SSTR4。通過(guò)作者對(duì)SSTR1-5序列進(jìn)行比對(duì)以及結(jié)構(gòu)探究，找到三個(gè)與配體選擇性相關(guān)的重要氨基酸Q102^2.63,N276^6.55,N294^7.35。分別將其突變?yōu)镾STR1上相對(duì)應(yīng)的氨基酸，功能驗(yàn)證表明突變后兩個(gè)多肽的鈣離子響應(yīng)顯著下降。深入了解 SSTR2與SST類似物的結(jié)構(gòu)和藥理特性之間的相關(guān)性將有利于進(jìn)一步開(kāi)發(fā)具有更高選擇性、穩(wěn)定性以及安全有效的靶向SSTR2的多肽藥物。