利那洛肽是由美國Ironwood公司研發(fā)的一種鳥苷酸環(huán)化酶 C(GC-C) 激動劑，于2012 年 8 月 30 日獲美國 FDA 批準(zhǔn)上市，商品名為 Linzess。美國FDA批準(zhǔn)將利那洛肽用于治療慢性特發(fā)性便秘和便秘型腸易激綜合征(IBS-C)。臨床研究證明，利那洛肽能顯著改善慢性便秘和IBS-C患者的便秘、腹痛、腹脹等癥狀。利那洛肽耐受性良好，嚴(yán)重不良事件罕見，最常見的不良反應(yīng)為輕、中度腹瀉。因此，對于慢性便秘和IBS-C的患者，利那洛肽是非常有前景的治療藥物。

利那洛肽是鳥苷肽家族的第一類14個氨基酸肽，含有3對二硫鍵，是腸上皮細(xì)胞管腔表面鳥苷酸環(huán)化酶-c (GC-C)受體的選擇性激動劑。GC-C(鳥苷肽激素，鳥苷和鳥苷)的內(nèi)源性配體與受體結(jié)合，促進(jìn)腸道分泌物對膳食的反應(yīng)。通過鳥苷肽(包括利那洛肽)激活GC-C，導(dǎo)致環(huán)鳥苷(cGMP)水平升高，這是在腸液的調(diào)節(jié)和分泌中起關(guān)鍵作用的第二信使。

細(xì)胞內(nèi)cGMP的升高觸發(fā)了cGMP蛋白激酶的激活和隨后下游靶點的磷酸化，包括囊性纖維化跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)(CFTR)離子通道。CFTR通道的激活導(dǎo)致氯離子和碳酸氫鹽離子進(jìn)入腸腔的分泌增加，最終導(dǎo)致腸液分泌增加和胃腸道運(yùn)輸加快。

在內(nèi)臟過敏的嚙齒動物模型中，利那洛肽能減輕腸道疼痛，可能是由于GC-C激活介導(dǎo)的傳入疼痛纖維脫敏的結(jié)果。因此，GC-C正在成為IBS-C和CIC治療的治療靶點，因為它具有加速胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)和減少腹痛的雙重作用。

截至目前，令澤舒（Linzess）已獲美國FDA批準(zhǔn)3種劑量：290微克用于便秘型腸易激綜合征（IBS-C）成人患者的治療，145微克和72微克用于慢性特發(fā)性便秘（CIC）成人患者的治療。

利那洛肽在美國等全球30多個國家獲批上市。目前，利那洛肽已成為全球治療便秘型腸易激綜合征的領(lǐng)先處方藥。在美國，linaclotide品牌名為Linzess，由Ironwood與艾爾?。ˋllergan）聯(lián)合營銷。在歐洲，linaclotide品牌名為Constella，由艾爾健負(fù)責(zé)營銷，目前艾爾健于2020年5月8日被艾伯維（AbbVie）收購。在日本，安斯泰來于2009年與Ironwood簽署授權(quán)協(xié)議，負(fù)責(zé)在日本市場的開發(fā)及商業(yè)化。

在中國，阿斯利康于2012年與Ironwood達(dá)成合作，共同負(fù)責(zé)linaclotide在中國（包括香港、澳門）的開發(fā)及商業(yè)化^[2]。

研究表明利那洛肽治療慢性便秘安全、有效，2011年The New England Journal of Medicine上發(fā)表了2項Ⅲ期臨床試驗(試驗303和試驗01)^[3]。該2項研究共納入北美212個治療中心的1 276例慢性便秘患者，分別隨機(jī)給予145、290 μg/d利那洛肽和安慰劑治療。主要療效終點為在12周治療期內(nèi)，至少9周完全自發(fā)排便(complete spontaneous bowel movement，CSBM)≥3次/周，且比基線增加≥1次。次要終點包括每周排便次數(shù)、糞便稠度、腹部不適、腹脹和便秘嚴(yán)重程度。結(jié)果表明2項研究的145 μg/d治療組分別有21.2%和16.0%、290 μg/d治療組分別有19.4%和21.3%的患者達(dá)到了主要療效終點，安慰劑組分別有3.3%和6.0%的患者達(dá)到了主要療效終點。關(guān)于2項研究中所有次要終點的改善程度，利那洛肽組均顯著優(yōu)于安慰劑組。以上比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.01)。

在慢性便秘相關(guān)腹部癥狀中，腹脹和腹痛一直是治療的難點。一項Ⅲ期事后匯總分析比較了伴輕度腹痛CIC患者和伴中度至重度腹痛CIC患者在利那洛肽治療后的癥狀改善情況，共納入1 271例CIC患者，在治療前2周至治療12周期間每天評估患者的腹部和腸道癥狀^[4]。結(jié)果顯示，在接受2個不同劑量的利那洛肽治療時，輕度腹痛亞組和中重度腹痛亞組患者的腹痛、腹部不適和腹脹評分均較基線水平顯著改善，中重度亞組的變化大于輕度亞組的變化，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。

2015年發(fā)表的1項納入483例CIC伴中重度腹脹患者的Ⅲ期研究，再次證實了利那洛肽(145 μg和290 μg)對CIC患者腹脹癥狀的改善效果^[5]。與安慰劑相比，2種劑量的利那洛肽治療均可顯著改善CIC患者的中度至重度腹脹癥狀，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。因此，利那洛肽不僅可以改善慢性便秘患者的便秘癥狀，對伴有腹脹、腹部不適患者的治療也具有重要意義。

超過80%的IBS患者在初次就診期間已接受某種形式的治療，其中74%服用過至少3種藥物，而只有1/3的患者表示對目前療法滿意。利那洛肽已被美國胃腸病協(xié)會、美國胃腸病學(xué)院以高證據(jù)等級、強(qiáng)烈推薦用于治療IBS-C。3項大型Ⅲ期隨機(jī)對照試驗提供了利那洛肽治療IBS-C的強(qiáng)有力證據(jù)。

Rao等^[6]的第1項研究納入北美118個中心的800例IBS-C患者，將所有患者隨機(jī)分為安慰劑組和利那洛肽組(290 μg口服，1次/d，治療持續(xù)12周)，隨后進(jìn)行為期4周的隨機(jī)撤藥。主要終點采用美國FDA設(shè)定的IBS-C有效性評估終點，即12周治療期間至少6周滿足下列2條標(biāo)準(zhǔn)：①每天腹痛最劇烈時疼痛評分較基線下降>30%; ②同一周CSBM較基線增加≥1次。結(jié)果顯示，利那洛肽組和安慰劑組的主要終點達(dá)成率分別為33.6%和21.0%(P<0.01)。利那洛肽緩解便秘癥狀起效迅速，服藥1 d內(nèi)即出現(xiàn)自發(fā)排便，1周內(nèi)達(dá)到最大腸道功能改善；腹痛改善約在1周內(nèi)起效，6～8周達(dá)到最大療效。最常出現(xiàn)的不良事件是腹瀉，導(dǎo)致5.7%的利那洛肽組患者和0.3%的安慰劑組患者停止治療。

Chey等^[7]的第2項研究納入804例患者，探討了利那洛肽更長期(26周)治療對IBS-C患者的有效性和安全性，主要終點依然采用FDA復(fù)合終點。利那洛肽組和安慰劑組治療26周FDA復(fù)合終點應(yīng)答率分別為33.7%和13.9%，腹痛應(yīng)答率分別為48.9%和34.5%，CSBM應(yīng)答率分別為47.6%和22.6%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.01)。在利那洛肽治療組，75%的患者腹部癥狀得到改善，88%的患者每周自發(fā)排便次數(shù)顯著增加，76%的患者每周自主排便增加≥1次，54%的患者每周自主排便增加≥3次。

第3項研究^[8]主要在中國患者中進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗評估了利那洛肽治療中國IBS-C患者的有效性和安全性。該研究共納入中國和其他地區(qū)的IBS-C患者839例，其中中國患者659例(78.5%)。所有患者按1∶1比例隨機(jī)接受290 μg利那洛肽或安慰劑治療12周。利那洛肽組有60.0%(250/417)患者的腹痛、腹部不適癥狀明顯緩解，而安慰劑組為48.8%(206/422)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＝0.001)。利那洛肽組患者的IBS癥狀緩解率為31.7%，顯著優(yōu)于安慰劑組的15.4%(P<0.01)。

利那洛肽是Ironwood公司推出的治療便秘的多肽藥物。該產(chǎn)品在2012年一經(jīng)推出，其銷售額就節(jié)節(jié)攀升，2014-2020年年復(fù)合增長率達(dá)到32.2%，遠(yuǎn)高于其他同類別治療便秘的藥物。據(jù)湯森路透Newport數(shù)據(jù)統(tǒng)計，2020年全球銷售額9.31億美元，2021年全球銷售額高達(dá)10.06億美元，同比增加了8.0%，此外，根據(jù)IQVIA數(shù)據(jù)顯示，2021年全年LINZESS膠囊處方總需求為1.59億粒，比2020年全年增長12%。隨著人們對腸易激綜合征（IBS）及慢性便秘的用藥市場需求不斷增加，可以預(yù)測利那洛肽未來幾年的市場前景也將非常樂觀。

就地域上而言，新型便秘藥市場主要集中在美國，但中國具有龐大的患者群，而且發(fā)病率日益增加，市場潛力也非常大。據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示^[9]，利那洛肽膠囊進(jìn)入國內(nèi)市場后，在中國公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端的銷售突飛猛進(jìn)，2020年增速達(dá)41100%，2021上半年也保持在973%的水平。從渠道來看，銷售主力依然在城市公立醫(yī)院，但正逐漸向城市社區(qū)中心、鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院下沉。在中國城市實體藥店終端，2021年預(yù)計治療便秘的藥物TOP10產(chǎn)品合計市場份額高達(dá)98%，市場集中度極高。阿斯利康的利那洛肽膠囊排在產(chǎn)品TOP7位置，市場份額從2019年的0.24%上漲至2021年約占1.79%，增速依然強(qiáng)勁。據(jù)了解，目前主流制劑利那洛肽膠囊（290μg）的價格為350元/7粒，IBS-C患者可以通過醫(yī)保報銷，以低價格享受到優(yōu)質(zhì)創(chuàng)新藥物。

慢性便秘和IBS-C均為嚴(yán)重影響患者生命質(zhì)量的疾病。利那洛肽屬于GC-C受體激動劑中的首個創(chuàng)新藥物，已在全球廣泛用于慢性便秘和IBS-C的治療。截至目前，大量臨床研究表明利那洛肽可有效改善慢性便秘和IBS-C患者的便秘和腹部癥狀，患者治療滿意度高。III期臨床研究結(jié)果也證實了利那洛肽在以中國人群為主的IBS-C患者中的有效性和安全性，為中國臨床醫(yī)師帶來全新和有效的IBS-C治療選擇^[10]。

總之，利那洛肽在便秘治療領(lǐng)域很有應(yīng)用前景。期待未來有更多利那洛肽的不同應(yīng)用方案（如聯(lián)合用藥、最佳給藥劑量、最佳給藥時間等），且具有良好的療效和安全性、更具成本效益，真正滿足廣大患者的臨床需求，讓患者享受無脹痛，‘便’輕松的生活。

浙江湃肽生物股份有限公司是一家致力于多肽產(chǎn)業(yè)化的國家高新技術(shù)企業(yè)，擁有全球領(lǐng)先的全固相合成多肽生產(chǎn)與開發(fā)工藝，專注于高技術(shù)壁壘的多肽原料藥研發(fā)及生產(chǎn)；擁有超強(qiáng)研發(fā)技術(shù)團(tuán)隊，已成功研制多個多肽原料藥，攻克了在合成端的技術(shù)壁壘和價格壁壘。憑借在多肽領(lǐng)域的研發(fā)優(yōu)勢、過硬產(chǎn)品質(zhì)量，獲得國內(nèi)、國際市場較高認(rèn)可。同時，湃肽一直堅持匠心筑夢，品質(zhì)為先，力爭打造中國多肽領(lǐng)導(dǎo)品牌，持續(xù)為客戶提供更優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)品和更專業(yè)的服務(wù)。

目前公司可批量公斤級生產(chǎn)利那洛肽，制得的利那洛肽精肽純度高、雜質(zhì)含量低，最大單雜0.1%。此外，湃肽具備豐富的多肽合成和生產(chǎn)經(jīng)驗，擁有自己的方法數(shù)據(jù)庫，能更快的響應(yīng)客戶的需求，為您生產(chǎn)出最優(yōu)質(zhì)的多肽產(chǎn)品。

利那洛肽作為治療功能性便秘的一線用藥之一，在便秘治療領(lǐng)域具有廣闊的市場前景。隨著近年來利那洛肽市場的不斷擴(kuò)大，加碼布局企業(yè)的持續(xù)增多，該領(lǐng)域的競爭預(yù)計也將逐漸加劇。未來，湃肽將抓住行業(yè)發(fā)展機(jī)遇，聚焦多肽全產(chǎn)業(yè)鏈布局，始終以多肽藥物為基礎(chǔ)和核心，逐步形成在便秘、腫瘤和糖尿病等多個治療領(lǐng)域的產(chǎn)品戰(zhàn)略布局。