哺乳動(dòng)物的皮膚分成表皮和真皮兩層，中間由一種輕薄的胞外蛋白—基膜負(fù)責(zé)連接。其中，表皮細(xì)胞會(huì)不斷更新，新細(xì)胞來(lái)源于表皮干細(xì)胞以及其他表皮更深處的祖細(xì)胞。這些干細(xì)胞會(huì)通過(guò)一種特定分化的多蛋白結(jié)構(gòu)——半橋粒附著在基膜上。

通常，表皮干細(xì)胞會(huì)不斷復(fù)制、分化，產(chǎn)生新細(xì)胞取代受損的老細(xì)胞。這種更新有利于維持皮膚的年輕化。但是隨著年齡的增長(zhǎng)，干細(xì)胞會(huì)慢慢耗竭，再生能力衰退，皮膚也會(huì)隨著衰老。

細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)推動(dòng)年輕和老化的皮膚動(dòng)態(tài)

I型、II型、III型、V型和XI型，這些類型的膠原蛋白已提及很多，但是，你知道XVII型(COL17A1)膠原蛋白嗎？

COL17A1又稱Hemidesmosomes Fraction4 (HD4) ，或者大皰性類天皰瘡抗原2 (BPAG2)或BP180，是XVII型膠原蛋白的α鏈。與大多數(shù)膠原蛋白不同，COL17A1是一種含有1497個(gè)氨基酸的跨膜蛋白，其N端位于細(xì)胞質(zhì)中，C端位于細(xì)胞外基質(zhì)中^[2]。

COL17A1既作為基質(zhì)蛋白又作為細(xì)胞表面受體，是半橋粒的結(jié)構(gòu)的主要成分，其介導(dǎo)表皮角質(zhì)細(xì)胞和某些其他上皮細(xì)胞粘附到下面的基底膜，同時(shí)也是FACIT膠原家族(螺旋中斷的纖維相關(guān)膠原)的成員。此外，COL17A1定位于含有I型膠原的組織，因此，像這個(gè)膠原家族的其他成員一樣，它可能有助于維持細(xì)胞外基質(zhì)的完整性。與COL17A1功能障礙相關(guān)的疾病包括上皮反復(fù)侵蝕、營(yíng)養(yǎng)不良和大皰性表皮松解癥^[3]。

Col17a1基因缺陷導(dǎo)致皮膚萎縮，表皮干細(xì)胞數(shù)量減少

XVII型膠原蛋白是半橋粒的主要成分之一，由COL17A1基因編碼，因此也被稱為COL17A1蛋白。研究表明，COL17A1膠原蛋白的下降是皮膚衰老的標(biāo)志^[4]。示意圖如下：

COL17A1含量高低與皮膚狀態(tài)示意圖

那么影響COL17A1蛋白水平下降的因素有哪些呢？皮膚往往承受著各種侵?jǐn)_，例如UV，射線，電離輻射和氧化物，科學(xué)家們用這幾種因素處理了上皮角質(zhì)細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)這些因素都會(huì)引起γ-H2AX的磷酸化和COL17A1的下降。表明過(guò)度或重復(fù)的毒性導(dǎo)致DNA損傷，進(jìn)而引起COL17A1表達(dá)的下降。

研究人員進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，COL17A1缺陷的小鼠皮膚，更容易衰老，傷口愈合能力下降，受到紫外線照射時(shí)更容易出現(xiàn)色素沉著；而過(guò)表達(dá)COL17A1基因可使小鼠皮膚的傷口愈合能力更強(qiáng)，紫外線照射下更不容易出現(xiàn)色素沉著。

敲除COL17A1使傷口愈合變慢，而過(guò)表達(dá)COL17A1促進(jìn)了傷口愈合

為了解COL17A1陽(yáng)性細(xì)胞如何消除COL17A1陰性細(xì)胞，他們制作了藥物誘導(dǎo)的COL17A1基因敲除小鼠，結(jié)合基底多色標(biāo)記系統(tǒng)標(biāo)記角質(zhì)形成細(xì)胞，將此分化過(guò)程可視化。發(fā)現(xiàn)COL17A1陽(yáng)性細(xì)胞傾向于進(jìn)行水平分裂（也稱對(duì)稱分裂），生成兩個(gè)同樣連接在基底膜上的新細(xì)胞，占據(jù)更多的空間。而COL17A1陰性的細(xì)胞更愛(ài)進(jìn)行垂直分裂（也稱不對(duì)稱分裂），其中一個(gè)子細(xì)胞進(jìn)入表層的皮膚。再加上COL17A1陰性的細(xì)胞半橋粒功能不好，與基底膜連接不牢，很容易被周圍COL17A1陽(yáng)性的細(xì)胞擠出基底層。

而通過(guò)基因修飾恢復(fù)COL17A1的表達(dá)時(shí)，這恢復(fù)了表皮干細(xì)胞在基底層內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)的能力，并部分緩解了皮膚老化。這樣的競(jìng)爭(zhēng)，淘汰了那些COL17A1水平低的不健康表皮細(xì)胞，留下來(lái)COL17A1高表達(dá)的健康細(xì)胞，讓我們的皮膚更為年輕。

COL17A1的代表性免疫熒光圖像

過(guò)表達(dá)COL17A1可以減緩皮膚衰老，但要想在人類皮膚中進(jìn)行這一操作明顯不太現(xiàn)實(shí)，研究人員轉(zhuǎn)而去尋找那些能增加COL17A1表達(dá)的化合物。

最終，研究人員找到了兩種化合物：Y27632和夾竹桃麻素。在體外，它們都可以增加COL17A1的表達(dá)，讓表皮干細(xì)胞長(zhǎng)出更多更大的克隆。而在體內(nèi)，它們也都促進(jìn)了傷口的愈合，起到了與過(guò)表達(dá)COL17A1相似的效果。

當(dāng)然，這些結(jié)果基于動(dòng)物試驗(yàn)，都是“原理論證”，并不是膠原蛋白的“軟宣傳”。Nature評(píng)論認(rèn)為，這項(xiàng)成果是“皮膚再生和抗衰老藥物研發(fā)”領(lǐng)域的一大重要進(jìn)展。未來(lái)，我們期待更多的臨床工作。

現(xiàn)有研究表明，衰老的過(guò)程會(huì)讓人體COL17A1水平降低、耗盡。這會(huì)促使較弱的細(xì)胞生存下來(lái)、復(fù)制，從而讓皮膚狀態(tài)更差，更容易受損且愈合較慢。通過(guò)補(bǔ)充COL17A1蛋白可促進(jìn)干細(xì)胞“競(jìng)爭(zhēng)”，從而維持皮膚組織的完整和健康。這類似于“適者生存”，有效“驅(qū)逐”較弱的細(xì)胞，同時(shí)鼓勵(lì)復(fù)制較強(qiáng)的細(xì)胞，穩(wěn)定表達(dá)的COL17A1可促進(jìn)皮膚傷口愈合，有益于器官的完整性、再生和減少衰老，可見(jiàn)COL17A1是未來(lái)延緩皮膚衰老研究的一個(gè)有潛力的新靶點(diǎn)，或許將成為美容產(chǎn)業(yè)的一顆啟明星。

由于COL17A1在維持皮膚“年輕態(tài)”上起到至關(guān)重要的作用，越來(lái)越多科學(xué)家針對(duì)其抗衰老及促進(jìn)創(chuàng)傷后組織修復(fù)的機(jī)制進(jìn)行探索。研究發(fā)現(xiàn)，四肽能針對(duì)膠原COL17A1有一定的促進(jìn)作用，對(duì)抗皮膚老化?；诖?，湃肽成功研制出ZPC-Collagen105S，該產(chǎn)品是首款針對(duì)膠原COL17A1基因靶點(diǎn)的合成四肽，能夠顯著促進(jìn)ECM基質(zhì)成分形成，有效改善皮膚內(nèi)聚力和緊致度，保持肌膚彈性及緊實(shí)，從而延緩皮膚衰老。

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一直以來(lái)，抗衰是個(gè)大市場(chǎng)，后疫情時(shí)代，維持肌膚健康，解決肌膚問(wèn)題等訴求更加突出，保持肌膚年輕態(tài)也成為更多消費(fèi)者的訴求。湃肽作為國(guó)內(nèi)創(chuàng)新多肽的領(lǐng)先企業(yè)，將針對(duì)新靶點(diǎn)、新機(jī)制開發(fā)出具有競(jìng)爭(zhēng)性、特效性的國(guó)際領(lǐng)先多肽產(chǎn)品，為客戶帶來(lái)更多前瞻性的產(chǎn)品與解決方案。