利拉魯肽（Liraglutide），商品名為Victoza^?（諾和力^?），為Novo Nordisk公司開發(fā)的一種長效GLP-1類似物。該藥物可通過促進胰島素的合成和分泌，抑制胰高糖素分泌，刺激β細胞增殖及新生并抑制β細胞凋亡，促進心肌、骨骼肌和脂肪細胞的葡萄糖攝入，增加肝臟糖原貯積等發(fā)揮其高效控糖作用，此外，利拉魯肽還可延緩胃排空、減少攝食，減輕患者體重，改善血脂和血壓控制，同時具有神經(jīng)和心肌細胞保護作用。

利拉魯肽與天然GLP-1有97%的內(nèi)同源性。與天然的GLP-1相比，利拉魯肽的分子結(jié)構(gòu)變化是天然的GLP-1第34位賴氨酸殘基上被精氨酸取代，第26位賴氨酸殘基上增加一個由谷氨酸介導(dǎo)的16碳棕櫚酰脂肪酸側(cè)鏈。利拉魯肽在保留天然GLP-1所有生物活性的同時，延長了其酰化產(chǎn)物與蛋白結(jié)合的時間，可以抵抗二肽?；拿窱V （DPP-IV）和中性內(nèi)肽酶降解作用，從而克服了天然GLP-1易被降解的缺點。同時，利拉魯肽可以與血液中的白蛋白結(jié)合，使其半衰期長達11~13h，適合臨床應(yīng)用，該藥分別于2009年6月和2010年1月被歐洲藥品評價署（EMEA）和美國食品與藥物管理局（FDA）批準上市用于成年人2型糖尿病的治療。

利拉魯肽吸引眾多企業(yè)關(guān)注，除巨大的銷售市場外，另一重要因素是：專利期限。

Novo Nordisk申請的中國專利CN97198413.1是US6268343在中國的同族專利，保護了包括利拉魯肽在內(nèi)的GLP-1類似物，將于2017年8月21日失效。Novo Nordisk還就該專利申請了兩件分案，且均獲授權(quán)，專利號分別為CN200510107588.1與CN200610110898.3。以上化合物專利均于2017年過期。然而時至今日，卻仍然沒有國產(chǎn)利拉魯肽上市。

Novo Nordisk公司申報的中國專利CN200480034152.8保護了含有利拉魯肽與丙二醇的制劑，該專利已獲授權(quán)，將于2024年11月17日失效。兩件分案申請一件被駁回，另一件尚在審質(zhì)審查階段。

換言之，利拉魯肽的仿制藥一旦在國內(nèi)獲批上市，價格將沖擊原研、搶食市場份額，喝上專利期滿的頭啖湯。

利拉魯肽商品名為諾和力^?，為預(yù)填充注射筆，規(guī)格為3mL：18mg。

2011年由楊文英教授領(lǐng)導(dǎo)的在中國口服降糖藥物治療血糖控制不佳的T2DM患者中進行的3期臨床研究公布結(jié)果。本研究比較了利拉魯肽0.6mg、1.2mg及1.8mg每日一次聯(lián)合二甲雙胍與格列美脲4mg每日一次聯(lián)合二甲雙胍的療效和安全性。結(jié)果顯示經(jīng)過16周治療，利拉魯肽1.2mg、1.8mg降低HbA1c、空腹血糖非劣于格列美脲，利拉魯肽1.8mg每日一次降低餐后血糖顯著優(yōu)于格列美脲。同時，利拉魯肽各組低血糖發(fā)生率均極低，體現(xiàn)了“智能降糖”的特點。利拉魯肽治療顯著減輕患者體重，1.8mg利拉魯肽治療16周使患者平均減重2.44kg，且減重作用與基線體重指數(shù)（BMI）無關(guān)。此項研究首次在中國患者中觀察了利拉魯肽的療效及安全性，基于此，利拉魯肽在中國成功上市。

2017年8月25日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準利拉魯肽這項降糖之外的適應(yīng)證，即用于降低伴有心血管疾病的2型糖尿病患者的主要心血管不良事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中）風(fēng)險。利拉魯肽這項新適應(yīng)證的獲批，有賴于具有里程碑意義的LEADER研究提供的堅實證據(jù)^[3]。

LEADER研究為一項國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，納入來自全球32個國家的9340例合并心血管高風(fēng)險的2型糖尿病患者，評估在標準降糖治療基礎(chǔ)上應(yīng)用利拉魯肽1.8mg（或最大耐受劑量）的長期療效。

中位隨訪3.8年時的結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，利拉魯肽組主要心血管不良事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性腦卒中）的相對風(fēng)險降低13%，絕對風(fēng)險降低1.9%；心血管死亡的相對風(fēng)險降低22%，全因死亡的相對風(fēng)險降低15%。

LEADER研究是第一項證實GLP-1受體激動劑（GLP-1RA）可帶來心血管獲益的CVOT，為近年來心血管和糖尿病指南重要更新提供了有力證據(jù)。

*CVOT：心血管結(jié)局研究

Saxenda（3.0mg注射液）是首個開發(fā)用于體重管理的胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑，于2014年12月獲得美國FDA批準：作為低熱量飲食和加強運動的輔助手段，用于肥胖（BMI≥30kg/m2）、或超重（BMI≥27kg/m2）且伴有至少一種與體重相關(guān)并發(fā)癥的成人患者，用于長期體重管理。

Saxenda治療青少年肥胖癥的安全性和有效性得到了《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）今年早些時候發(fā)表的3a期臨床試驗數(shù)據(jù)的支持。這項為期56周的臨床試驗在251例12-17歲肥胖癥患者中開展，研究了Saxenda與安慰劑作為生活方式治療（定義為：通過健康營養(yǎng)和體育活動進行減肥）的一種輔助手段，對患者體重管理的影響。該試驗中，主要終點是在56周時體重指數(shù)（BMI）標準差評分（SDS）較基線水平的變化^[4]。

數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑相比，在使用Saxenda作為生活方式治療的輔助手段時，肥胖癥青少年患者的BMI-SDS、BMI、平均體重和其他體重相關(guān)終點均顯著降低。在青少年人群中觀察到的不良事件與在成人中觀察到的相似。最常見的不良反應(yīng)是胃腸道事件，包括惡心、嘔吐和腹瀉。

利拉魯肽雖然上市較晚，但憑借其獨特的療效優(yōu)勢，一躍成為“降糖新寵”。利拉魯肽上市當年即獲 GLP-1類藥物銷售冠軍，成為最暢銷的GLP-1受體激動劑。在2019年全球降糖藥銷售額排行榜中，利拉魯肽以36.3億美元成為全球第二暢銷的降糖藥。此外，利拉魯肽另一適應(yīng)癥也于2014年年底經(jīng)FDA獲批上市，成為唯一一個用于減肥的針劑，2019年用于減肥的銷售額達13億美元，同比增幅達123%。

上市后的前幾年，由于價格原因，諾和力銷售情況并不理想。但自從2017年進入醫(yī)保，諾和力開始逐漸放量，2019年至2021年國內(nèi)銷售額逐年增長，分別為8.98、10.33、15.44億丹麥克朗，與其在全球銷售額的負增長局面相反。由于同類降糖藥以及其他作用機制降糖藥的競爭，2019年利拉魯肽全球銷售額開始下降，并被Eli Lilly的長效GLP-1類似物度拉糖肽反超。2021年利拉魯肽全球銷售額下降20%至23億美元。不過，未來隨著新適應(yīng)癥的獲批，利拉魯肽有望進一步迎來銷售額新高。

此外，利拉魯肽于2017年被納入國家醫(yī)保談判乙類目錄，價格由723元/支降至410元/支（3ml：18mg），降幅達43%，成為國內(nèi)首個納入醫(yī)保的GLP-1激動劑。作為最有前景的新型降糖藥，利拉魯肽在控糖有效性、安全性和藥物經(jīng)濟學(xué)方面均頗有優(yōu)勢，進入醫(yī)保目錄這無疑是廣大糖尿病患者的福音。

鑒于利拉魯肽的特殊功效，現(xiàn)今許多國內(nèi)外指南或共識（如加拿大糖尿病指南、《2型糖尿病合并動脈粥樣硬化性心血管疾病降糖藥物應(yīng)用中國專家共識》）推薦，合并心血管疾病的2型糖尿病患者可優(yōu)先選擇利拉魯肽。

然而，隨著臨床研究證據(jù)的不斷積累以及藥物經(jīng)濟性和可及性的改善，早期應(yīng)用利拉魯肽（如在新診斷2型糖尿病患者中）也有可能得到較好獲益。

利拉魯肽的主要優(yōu)勢在于降糖平穩(wěn)、效果較好，可避免其他藥物可能引起的體重增加、其他臟器損害及低血糖風(fēng)險，真正實現(xiàn)了魚與熊掌兼得，是很多其他降糖藥無法比擬的。未來，期待利拉魯肽能在臨床得到更多的應(yīng)用，使更多患者獲益。

目前市場上有兩種利拉魯肽注射液產(chǎn)品，占市場份額超過60%，分別是Victoza和Saxenda。前者以改善血糖控制和減少并發(fā)癥而聞名，后者通常用于患有健康問題和肥胖的患者。隨著近年來患糖尿病、肥胖癥的人數(shù)不斷增加，預(yù)計全球利拉魯肽市場將在2022-2026年預(yù)測期內(nèi)出現(xiàn)大幅增長。

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