索馬魯肽是一種GLP-1受體激動(dòng)劑，由Novo Nordisk研發(fā)。該藥物可通過(guò)刺激胰腺β細(xì)胞分泌胰島素，從而增加糖代謝；并抑制胰腺α細(xì)胞分泌胰高血糖素從而降低空腹和餐后血糖。此外，其還可通過(guò)降低食欲和減緩胃的消化來(lái)減少食物攝入量，最終減少體內(nèi)脂肪，有利于減重。

索馬魯肽與天然GLP-1有94%的同源性?在利拉魯肽的基礎(chǔ)上，索馬魯肽做了進(jìn)一步的改變，將34位Lys替換為Arg，在26位Lys綴合18碳脂肪酸鏈，同時(shí)將8位Ala替換為2-氨基異丁酸(Aib)?索馬魯肽的分子示意圖見(jiàn)下圖^[1]，其對(duì)GLP-1受體的親和力為0.38± 0.06 nM，比利拉魯肽減弱三倍，但對(duì)白蛋白的親和性是利拉魯肽的6倍，在人體的半衰期長(zhǎng)達(dá)165小時(shí)^[2]。

目前，共有3款以索馬魯肽為活性成分的品牌藥獲批：Ozempic?、Rybelsus?和Wegovy?，分別于2017、2019和2021年在美國(guó)獲批上市。

2017年Novo Nordisk推出了Ozempic（索馬魯肽注射液，0.5mg或1mg 注射液）。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，索馬魯肽注射液在降糖和減重方面均顯著優(yōu)于度拉魯肽、西格列汀、甘精胰島素或緩釋艾塞那肽，且具有心血管獲益，被認(rèn)為是最好的GLP-1類似物，是繼恩格列凈、利拉魯肽之后，第3個(gè)顯示具有心血管獲益的降糖藥。在降糖效果上擊敗恩格列凈、西格列汀；與利拉魯肽降糖效果相當(dāng)，減重效果更好。

2020年10月26日，華東醫(yī)藥全資子公司杭州中美華東制藥有限公司與重慶派金生物科技有限公司于10月26日簽署產(chǎn)品合作開(kāi)發(fā)協(xié)議。雙方將就重慶派金在研產(chǎn)品索馬魯肽注射液在全球范圍內(nèi)進(jìn)行合作開(kāi)發(fā)及商業(yè)化。中美華東將向重慶派金支付首付款和研發(fā)里程碑合計(jì)1億元和一定比例的銷售收入分成，以及索馬魯肽原料藥技術(shù)服務(wù)費(fèi)3000萬(wàn)元。

2019年9月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Novo Nordisk Rybelsus（索馬魯肽片劑，規(guī)格7mg和14mg）上市用于2型糖尿病患者治療。

索馬魯肽口服制劑為含有SNAC的片劑。SNAC是一種促進(jìn)吸收的賦形劑，成分為8-(2-羥基苯甲酰胺基)辛酸鈉。Novo Nordisk在制劑中添加的SNAC輔料，用來(lái)增強(qiáng)局部的吸收，而且這個(gè)輔料的用量接近藥物本身劑量的100倍。（Eligen? 技術(shù)是基于各種促吸收劑的大分子遞送技術(shù)，Eligen? 技術(shù)由Emisphere Technologies，Inc.授權(quán)使用）?？诜黢R魯肽片劑即采用SNAC來(lái)提高生物利用度，實(shí)現(xiàn)了口服給藥并獲批上市，具有里程碑意義。

口服索馬魯肽將攪動(dòng)全球糖尿病藥物市場(chǎng)格局。口服索馬魯肽的上市將幫助Novo Nordisk捍衛(wèi)其在GLP-1藥物市場(chǎng)的領(lǐng)軍地位。每日1次口服給藥可以擺脫注射帶來(lái)的不便和心理折磨，同時(shí)優(yōu)于利拉魯肽（每周注射1次）、恩格列凈（SGLT-2）、西格列?。―PP-4）等主流藥物的降糖和減重效果，對(duì)患者和醫(yī)生都有極大的吸引力。

然而，索馬魯肽口服制劑在耐受性方面還有相當(dāng)大的提升空間。它必須空腹6小時(shí)之后服用，而且一部分患者會(huì)有惡心嘔吐等不適感覺(jué)，臨床試驗(yàn)退出率為9%。為了保證足夠的血藥暴露量，服藥之后還要空腹半小時(shí)，雖然比注射強(qiáng)，但這也是影響生活質(zhì)量的不方便因素。

3月28日，Novo Nordisk宣布，美國(guó)FDA批準(zhǔn)其每周一次皮下注射GLP-1類似物索馬魯肽（Ozempic）2mg劑量用于治療2型糖尿病。目前Ozempic已在美國(guó)獲批0.5 mg、1.0 mg和2.0 mg劑量，用于治療成人2型糖尿病。

（來(lái)源：Novo Nordisk公司官網(wǎng)公告）

FDA的批準(zhǔn)是基于一項(xiàng)在961例需要強(qiáng)化治療的2型糖尿病患者中開(kāi)展的代號(hào)為SUSTAIN FORTE的臨床研究。該項(xiàng)研究結(jié)果顯示，索馬魯肽2.0mg劑量組受試者HbA1c（糖化血紅蛋白）較1.0mg劑量組顯著降低，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著優(yōu)效性差異。第40周時(shí)，索馬魯肽2.0mg組HbA1c降低2.2%，而1.0mg組降低了1.9%，2.0mg組68%患者血糖達(dá)標(biāo)（HbA1c＜7.0%），而1.0mg劑量組這一比例為58%。

在減重方面，索馬魯肽2.0 mg組較1.0mg組體重減輕6.9kg，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

索馬魯肽兩個(gè)劑量組安全性和耐受性良好。最常見(jiàn)不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，大多數(shù)為輕中度，且發(fā)生率逐漸減少。索馬魯肽2.0mg劑量組胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率與1.0mg劑量組相似。

除此之外，Novo Nordisk正在進(jìn)行一項(xiàng)III期試驗(yàn)，比較索馬魯肽口服劑型每日一次25 mg和 50 mg與目前已批準(zhǔn)的每日一次14mg在降糖減重方面的療效差異。

相信未來(lái)索馬魯肽還會(huì)有更多新劑量應(yīng)用到臨床，造福于廣大2型糖尿病患者，讓我們敬請(qǐng)期待。

近幾年GLP-1受體激動(dòng)劑市場(chǎng)異軍突起，已成為全球糖尿病用藥市場(chǎng)增長(zhǎng)的主要推力。索馬魯肽是繼艾塞那肽、利拉魯肽、阿必魯肽、度拉糖肽、利司那肽、貝那魯肽之后，全球第七個(gè)獲批的GLP-1受體激動(dòng)劑。同時(shí)，也是被譽(yù)為史上最好的降糖藥。索馬魯肽成為新的王者，上市兩年即成重磅藥物。正是因?yàn)樵诮堤?、減重、安全性以及心血管獲益方面的出色表現(xiàn)，索馬魯肽也被視為最好的降糖藥，業(yè)內(nèi)看好其接替利拉魯肽在GLP-1市場(chǎng)上的霸主地位，并力壓度拉糖肽。

2021年，索馬魯肽、利拉魯肽和度拉糖肽均為重磅降糖藥，銷售額分別為53.64億美元(+59%)、23.96億美元(-20%)和64.72億美元(+28%)，占據(jù)了糖尿病領(lǐng)域的絕大部分市場(chǎng)。據(jù)Evaluate Pharma預(yù)測(cè)，2024年全球索馬魯肽注射劑和口服索馬魯肽二者合計(jì)85億美元。預(yù)計(jì)索馬魯肽將是一個(gè)年銷售額超100億美元的超級(jí)重磅炸彈品種。

索馬魯肽在降糖和減重頭對(duì)頭研究中比Trulicity(度拉糖肽)更加優(yōu)效，反映在市場(chǎng)增速上，前者達(dá)到后者的兩倍以上。照此趨勢(shì)，2022年索馬魯肽有望成為GLP-1RA藥物銷冠。利拉魯肽逐漸被上述兩種優(yōu)勢(shì)產(chǎn)品替代，2021年銷售額同比減少20%。毋庸置疑，索馬魯肽已成為全球降糖藥銷售市場(chǎng)的主力產(chǎn)品，未來(lái)還有望再創(chuàng)佳績(jī)。

此外，索馬魯肽于2021年4月在中國(guó)首次獲批上市，并且通過(guò)當(dāng)年國(guó)談納入醫(yī)保。藥融云數(shù)據(jù)（www.pharnexcloud.com）顯示索馬魯肽注射液進(jìn)入醫(yī)保前價(jià)格：1.5 ml/支和3 ml/支，分別為1120元/支；1904元/支。降價(jià)后，3 ml/支價(jià)格為：814元/支，降價(jià)幅度超過(guò)57%。1.5 ml/支價(jià)格為479元。索馬魯肽被納入醫(yī)保目錄報(bào)銷體系，將使更多中國(guó)II型糖尿病患者受益于這一有效、簡(jiǎn)便、安全的治療方案。

目前，索馬魯肽針對(duì)外周動(dòng)脈疾病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、慢性腎病等適應(yīng)癥的研究已處于臨床III期階段，同時(shí)口服索馬魯肽25mg和50mg劑量產(chǎn)品也在臨床III期階段。

近幾年來(lái)，索馬魯肽開(kāi)展了一系列2型糖尿病適應(yīng)癥以外的臨床研究，不斷擴(kuò)張到減重、糖尿病合并慢性腎臟病、心血管病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、阿爾茨海默癥等領(lǐng)域，并取得積極進(jìn)展。除此之外，高劑量的索馬魯肽版本也隨之推出，有助于增強(qiáng)降糖與減肥療效。

2020年11月，F(xiàn)DA已經(jīng)授予索馬魯肽突破性療法認(rèn)定，用于治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。

2020年12月5日，Novo Nordisk宣布使用優(yōu)先審評(píng)券向FDA提交索馬魯肽新藥申請(qǐng)，使用每周一次皮下注射的索馬魯肽（2.4mg）進(jìn)行慢性體重管理。

2020年12月16日，Novo Nordisk宣布將開(kāi)展口服索馬魯肽治療阿爾茨海默癥的III期臨床研究項(xiàng)目。

目前在研的索馬魯肽復(fù)方制劑項(xiàng)目有二：AM833與索馬魯肽復(fù)方制劑，是一種全新的胰淀素類似物與GLP-1類似物索馬魯肽復(fù)方周劑，用于治療肥胖癥；Semacombo（索馬魯肽組合劑），是一種由GLP-1類似物索馬魯肽、法尼醇受體（FXR）激動(dòng)劑cilofexor、ACC抑制劑firsocosta的組合制劑，用于治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。

未來(lái)，索馬魯肽將包含兩條創(chuàng)新路徑：

一方面，可以進(jìn)一步研發(fā)更加有效的口服劑型，提升口服吸收率；

另一方面，研制更加長(zhǎng)效的注射劑，如兩周一針且血藥濃度平穩(wěn)的注射劑，延長(zhǎng)多肽藥物在體內(nèi)的作用時(shí)間。

目前，我們無(wú)法準(zhǔn)確預(yù)知索馬魯肽未來(lái)的發(fā)展方向。但是，我們可以確定的是，隨著索馬魯肽的應(yīng)用機(jī)制與未來(lái)市場(chǎng)變得逐漸廣闊，2型糖尿病患者將喜提對(duì)抗疾病的一大利器，更便捷、更長(zhǎng)效、更安全地控制糖尿病，享受低糖生活。

Tirzepatide是一種雙重葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)和GLP-1受體激動(dòng)劑，目前處于III期臨床。已公布的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：5mg劑量的Tirzepatide在降血糖方面似乎比索馬魯肽稍好一些，但在降體重方面Tirzepatide優(yōu)勢(shì)明顯。

Efpeglenatide是一種基于毒蜥外泌素的GLP-1受體激動(dòng)劑，可降低高危心血管風(fēng)險(xiǎn)合并2型糖尿病患者的腎臟和心血管風(fēng)險(xiǎn)，目前處于III期臨床。

艾本那肽是將艾塞那肽經(jīng)過(guò)修飾后，結(jié)合重組人白蛋白而成，其半衰期長(zhǎng)達(dá)7天，目前處于III期臨床。

蘇帕魯肽是一種基因工程重組表達(dá)生產(chǎn)的長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑，可以實(shí)現(xiàn)1～2周一次，目前處于III期臨床。

諾利糖肽（HS-20004）是一個(gè)經(jīng)棕櫚酸修飾的GLP-1 類似物，目前處于II期臨床。已完成的藥劑量遞增試驗(yàn)結(jié)果顯示，與目前已上市的GLP-1 受體激動(dòng)劑利拉魯肽等相比較，HS-20004不良反應(yīng)發(fā)生率低。此外，SHR-2042是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的口服GLP-1類似物，用于治療2型糖尿病和肥胖患者，目前正處于I期臨床。

IBI362是一款胃泌酸調(diào)節(jié)素創(chuàng)新化合物（OXM3），是具有同類最優(yōu)潛力的GLP-1和胰高血糖素受體雙重激動(dòng)劑分子。作為一種與哺乳動(dòng)物胃泌酸調(diào)節(jié)素類似的長(zhǎng)效合成肽，IBI362利用脂肪?；鶄?cè)鏈來(lái)延長(zhǎng)作用時(shí)間，允許每周給藥一次。目前處于II期臨床。

TTP273是一款口服小分子GLP-1 受體激動(dòng)劑，目前處于II期臨床。

浙江湃肽生物股份有限公司是一家致力于多肽產(chǎn)業(yè)化的國(guó)家高新技術(shù)企業(yè)，擁有全球領(lǐng)先的全固相合成多肽生產(chǎn)與開(kāi)發(fā)工藝，專注于高技術(shù)壁壘的多肽原料藥研發(fā)及生產(chǎn)；擁有超強(qiáng)研發(fā)技術(shù)團(tuán)隊(duì)，已成功研制多個(gè)多肽原料藥，攻克了在合成端的技術(shù)壁壘和價(jià)格壁壘。憑借在多肽領(lǐng)域的研發(fā)優(yōu)勢(shì)、過(guò)硬產(chǎn)品質(zhì)量，獲得國(guó)內(nèi)、國(guó)際市場(chǎng)較高認(rèn)可。同時(shí)，湃肽一直堅(jiān)持匠心筑夢(mèng)，品質(zhì)為先，力爭(zhēng)打造中國(guó)多肽領(lǐng)導(dǎo)品牌，持續(xù)為客戶提供更優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)品和更專業(yè)的服務(wù)。

目前，湃肽生物開(kāi)發(fā)了一種索馬魯肽的固相合成方法，該方法降低了合成難度，提高了粗肽純度，從而降低了純化難度，提高了收率，降低了生產(chǎn)成本，有利于規(guī)?；I(yè)生產(chǎn)。

隨著GLP-1受體激動(dòng)劑市場(chǎng)份額的不斷擴(kuò)大，索馬魯肽有望成為撼動(dòng)糖尿病用藥市場(chǎng)的領(lǐng)軍產(chǎn)品。未來(lái)，公司也將加快該產(chǎn)品國(guó)內(nèi)及國(guó)際市場(chǎng)的產(chǎn)業(yè)化布局，并形成自己的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，在市場(chǎng)中逐漸贏得一席之地。