2019-2021年，這三年里，美國FDA共批準(zhǔn)了多款多肽新藥，這些新藥的作用機(jī)制不同于已有療法，有潛力為大眾健康帶來重要的積極影響。部分批準(zhǔn)多肽新藥供參考。

Bremelanotide（布美諾肽）是一款合成肽分子，由7個(gè)氨基酸構(gòu)成，在側(cè)鏈Asp2和Lys7之間環(huán)化，形成α-黑色素細(xì)胞刺激激素的內(nèi)酰胺類似物(α-MSH)，其最初是作為一種潛在的免曬美黑劑開發(fā)的，但被意外發(fā)現(xiàn)具有激活性喚起的作用。 

Bremelanotide作為一種非選擇性黑皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑，主要靶向MC3和MC4受體。G蛋白偶聯(lián)MC受體的激活可增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)的cAMP、鈣動(dòng)員和受體內(nèi)化，激活內(nèi)側(cè)視前區(qū) (MPOA)的多巴胺末端。多巴胺(DA)的釋放可介導(dǎo)多種生理效應(yīng)，包括性喚起的激活。2019-06-21，Bremelanotid獲FDA批準(zhǔn)用于治療絕經(jīng)前婦女的全身性性欲減退癥(HSDD)，在預(yù)期性活動(dòng)前經(jīng)皮下注射給藥，半衰期為2.7hr。

Afamelanotide（阿法諾肽）為人工合成的α黑素細(xì)胞刺激素（α-MSH）的類似物，可與黑皮質(zhì)素1受體（MC1R）結(jié)合，起到促進(jìn)黑素細(xì)胞增殖、黑素合成、抗氧化、DNA修復(fù)和調(diào)節(jié)炎癥的作用。自1980 年被首次合成以來，在色素性疾病中研究廣泛，同時(shí)其作為一種光保護(hù)劑可用于治療紅細(xì)胞生成性原卟啉病和光線性蕁麻疹、多形性日光疹等。

值得注意的是，臨床上對(duì)膚色較淺的患者用阿法諾肽治療時(shí)應(yīng)慎重。此外，目前相關(guān)文獻(xiàn)中阿法諾肽治療白癜風(fēng)的具體劑量普遍與治療紅細(xì)胞生成性原卟啉病和光線性蕁麻疹的方案相同，但16mg皮下注射每月1 次是否為治療白癜風(fēng)的最佳劑量和頻率尚有待進(jìn)一步證實(shí)。

Setmelanotide（塞美諾肽）是一種二硫化物環(huán)化八肽，可優(yōu)先激動(dòng)黑皮質(zhì)素4受體(MC4R)，EC50值為0.2 nM，其與特利加壓素是獲批環(huán)肽中僅有的兩種從天然線性激素開發(fā)、通過引入環(huán)化橋來鎖定部分序列環(huán)狀構(gòu)象的環(huán)肽藥物，正是這些被鎖定的序列可與靶標(biāo)結(jié)合。

Setmelanotide是一種非選擇性黑皮質(zhì)素受體，原研為Ipsen，通過產(chǎn)生飽腹感信號(hào)，調(diào)節(jié)行為和代謝過程來改善能量穩(wěn)態(tài)。Setmelanotide可有效減輕由POMC，PCSK1或LEPR缺乏導(dǎo)致的個(gè)體肥胖，這三種蛋白的基因變異會(huì)損傷MC4R通路(負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)饑餓和能量消耗)。作為MC4R激動(dòng)劑，Setmelanotide被設(shè)計(jì)用于恢復(fù)受損的MC4R通路活性，進(jìn)而減輕饑餓感，達(dá)到減重效果。

Dasiglucagon（達(dá)西糖素）是一種胰高血糖素類似物，由29個(gè)氨基酸組成，也是一種降血糖藥物，用于治療6歲及以上兒童和成人糖尿病患者的嚴(yán)重低血糖。低血糖癥是糖尿病治療中常見且不可預(yù)測(cè)的副作用，在患有嚴(yán)重內(nèi)源性胰島素缺乏癥的患者中更為常見，例如1型糖尿病和晚期2型糖尿病。低血糖可能導(dǎo)致輕度意識(shí)模糊、行為改變、嚴(yán)重者甚至?xí)霈F(xiàn)意識(shí)喪失、癲癇發(fā)作、昏迷甚至死亡。研究表明，在糖尿病患者的治療過程中，嚴(yán)重低血糖的發(fā)生率為6%，約每人0.8次/年。

由于嚴(yán)重低血糖的發(fā)作需進(jìn)行及時(shí)搶救，為方便使用，Dasiglucagon被設(shè)計(jì)成自動(dòng)注射筆和預(yù)填充注射筆。

我們期待2022年會(huì)有更多的新藥獲得上市批準(zhǔn)，為更多深陷疾病痛苦的人們帶來治療的機(jī)會(huì)。在此，感謝所有制藥人在新藥研發(fā)中付出的努力，是你們?yōu)榛颊邘砹讼Ｍ狻?/p>

多肽偶聯(lián)、細(xì)胞穿透肽以及新型抗菌多肽是國內(nèi)外的熱門研發(fā)方向。其中，多肽偶聯(lián)的應(yīng)用較多，其目的通常是形成雙/多受體激動(dòng)劑，如GLP-1多功能受體激動(dòng)；細(xì)胞穿透肽能夠直接高效無害地穿過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞，并且能夠介導(dǎo)并促進(jìn)納米粒、小分子等物質(zhì)被細(xì)胞攝入；抗菌多肽能夠使細(xì)胞膜失衡，從而達(dá)到殺死細(xì)菌的功效，因而也不易使病原菌對(duì)其產(chǎn)生抗藥性。抗菌多肽相較傳統(tǒng)抗菌藥物更有效且更廣譜。

由于多肽分子在消化道中結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，可以被快速水解，加之肝臟首過代謝效應(yīng)及形成多聚體的可能，造成口服生物利用度低。穩(wěn)定性等問題可以通過改造修飾工藝加以解決，而多肽藥物發(fā)展的最大障礙在于無法口服給藥，關(guān)鍵要提高多肽藥物的長(zhǎng)效性。 

多肽作為人體當(dāng)中最重要的物質(zhì)，生物功能獨(dú)特，復(fù)雜多變，一直是科學(xué)研究的熱門領(lǐng)域，研究者們不斷地探索每一種肽的特定作用，并通過模擬某一種肽的特定作用，用于疾病的治療。2022，科學(xué)家探索多肽也有了新的發(fā)現(xiàn)。

近期，美國加州大學(xué)王競(jìng)教授團(tuán)隊(duì)通過果蠅模型闡明了“飯飽思淫欲”背后的生理機(jī)制——愛情與面包，饑餓的雄性果蠅首選面包，只有在攝入富含蛋白質(zhì)的食物之后，果蠅才能轉(zhuǎn)而追求愛情，從進(jìn)食到求愛的轉(zhuǎn)變，依賴的是腸道內(nèi)分泌細(xì)胞釋放的一種神經(jīng)肽——利尿激素31（Dh31）。該研究發(fā)表于國際頂級(jí)期刊Nature雜志。

那么Dh31是如何讓果蠅在飽腹之后產(chǎn)生淫欲的呢？一句話來說就是：攝入高蛋白食物后，激活腸道內(nèi)分泌細(xì)胞，釋放Dh31，作用于腦內(nèi)功能不同的神經(jīng)元，抑制食欲，促進(jìn)求愛，果蠅完成從進(jìn)食到求偶的轉(zhuǎn)變。

同樣來自Nature雜志的一篇文章：南洋理工大學(xué)Ali Miserez等人報(bào)告了一種偶聯(lián)多肽，其可以通過液-液相分離形成pH和氧化還原響應(yīng)的凝聚微滴（coacervate microdroplets），從而很容易地穿過細(xì)胞膜發(fā)揮遞送作用。研究發(fā)現(xiàn)，許多大分子（包括小肽、大到430 ?kDa的酶以及信使RNA（mRNAs）等）可以被迅速吸收招募到凝聚微滴中。而這些載藥凝聚體繞過經(jīng)典的內(nèi)吞途徑進(jìn)入胞漿，在胞漿中進(jìn)行谷胱甘肽介導(dǎo)的藥物釋放，使這些藥物的生物活性保留在細(xì)胞中，而mRNAs也能表現(xiàn)出較高的轉(zhuǎn)染效率。這些多肽凝聚體展現(xiàn)出了作為細(xì)胞內(nèi)輸送大分子治療劑載體平臺(tái)的潛力。

這些新成果讓我們看到了多肽在臨床應(yīng)用上的無限可能性?？梢韵嘈?，隨著科學(xué)家們對(duì)各類多肽藥物的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)和開發(fā)，高效、安全的多肽新藥在未來將會(huì)廣泛用于臨床，造?；颊?。

湃肽作為國內(nèi)創(chuàng)新多肽的領(lǐng)先企業(yè)，在夯實(shí)合成多肽業(yè)務(wù)基礎(chǔ)上，積極拓展多肽新藥業(yè)務(wù)，打造先進(jìn)的多肽藥物創(chuàng)新平臺(tái)，并組建了擁有豐富經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)研究團(tuán)隊(duì)，為客戶提供多肽及含多肽藥物合成的工藝優(yōu)化、中試放大以及DMF申報(bào)、現(xiàn)場(chǎng)核查等一站式服務(wù)。湃肽不僅能通過合成方式制備各種客戶指定序列的多肽，還可大批量供應(yīng)各種用于多肽藥物生產(chǎn)的原料，整個(gè)過程嚴(yán)格遵守FDA規(guī)定及國際質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，確保為客戶生產(chǎn)符合高標(biāo)準(zhǔn)高質(zhì)量的多肽藥物產(chǎn)品，加速多肽新藥上市，早日造福廣大患者。

湃肽目前立足于醫(yī)藥，積極開拓美容護(hù)膚產(chǎn)業(yè)，同時(shí)在大健康板塊也開始布局，我們將持續(xù)推進(jìn)二期廠房建設(shè)，秉持嚴(yán)謹(jǐn)制藥為初心，以湃鳴錢江、肽美中國為愿景，做中國人用的起的多肽產(chǎn)品為使命，立足于民族多肽，以科研發(fā)展為中心，布局國際市場(chǎng)，走出一條全新的多肽產(chǎn)研之路。