一、臨床試驗(yàn)3a階段表現(xiàn)優(yōu)異的索瑪魯肽

索瑪魯肽的3a階段試驗(yàn)主要包括5個(gè)關(guān)鍵有效試驗(yàn)和一個(gè)心血管試驗(yàn)結(jié)果（cardiovascular outcome trial，CVOT） (見Table 1：臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)概述)。關(guān)鍵有效性試驗(yàn)包括2個(gè)安慰劑對照和3個(gè)陽性對照試驗(yàn)。主要有效終點(diǎn)和次要終點(diǎn)分別是HbA1c和體重在所有關(guān)鍵有效試驗(yàn)中的基線變化。第104周的體重變化和第30周的HbA1c變化，無論是在預(yù)混合胰島素還是在基線條件下，都被指定為CVOT的主要的次要終點(diǎn)。通過Table 6和Table7中的數(shù)據(jù)可看出，在降血糖和減重方面的優(yōu)勢。

（一）降血糖方面

SUSTAIN 2階段：兩個(gè)規(guī)格（0.5mg與1.0mg）的索瑪魯肽分別與默沙東公司的二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑類口服降糖藥西格列?。╯itagliptin，商品名：捷諾維Januvia，規(guī)格：100mg）相比，在治療第56周時(shí)，西格列?。?00mg）治療組的HbA1c降低了0.7%，而索瑪魯肽（0.5mg）和索瑪魯肽（1.0mg）治療組降低了1.3%和1.5%，具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P值均＜0.0001），對2型糖尿病成年患者的血糖有明顯改善。

SUSTAIN 3階段：索瑪魯肽（1.0mg）與阿斯利康的GLP-1受體激動(dòng)劑艾塞那肽（Exenatide，商品名：百泌達(dá)Bydureon，規(guī)格：2.0mg）相比，在治療第56周時(shí)，艾塞那肽（2.0mg）治療組的HbA1c降低了0.9%，而索瑪魯肽（1.0mg）治療組的HbA1c降低了1.4%，具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P值均＜0.0001），對2型糖尿病成年患者的血糖有明顯改善。

SUSTAIN 4階段：兩個(gè)規(guī)格（0.5mg與1.0mg）的索瑪魯肽與甘精胰島素（Insulin Glargine，商品名：Lantus來得時(shí)）相比，在治療第30周，甘精胰島素治療組的HbA1c降低了0.9%，而索瑪魯肽（0.5mg）和索瑪魯肽（1.0mg）治療組的HbA1c分別降低了1.2%和1.5%，具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P值均＜0.0001），對2型糖尿病成年患者的血糖有明顯改善。

（二）減重方面

SUSTAIN 2階段：索瑪魯肽（0.5mg）、索瑪魯肽（1.0mg）治療組與西格列?。?00mg）治療組的對比，索瑪魯肽的平均減重為4.2kg和5.5kg，相比比西格列汀平均減重1.7kg有了大幅降低。

SUSTAIN 3階段：最常見的胃腸道反應(yīng)發(fā)生率，索瑪魯肽治療組略高于艾塞那肽治療組；但在注射部位反應(yīng)率上，索瑪魯肽治療組顯著低于艾塞那肽治療組。

（三）安全性方面

SUSTAIN 2階段：在所有治療組中，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率相當(dāng)；最常見的胃腸道反應(yīng)發(fā)生率，索瑪魯肽兩個(gè)劑量治療組均略高于西格列汀治療組。

SUSTAIN 3階段：最常見的胃腸道反應(yīng)發(fā)生率，索瑪魯肽治療組略高于艾塞那肽治療組；但在注射部位反應(yīng)率上，索瑪魯肽治療組顯著低于艾塞那肽治療組。

SUSTAIN6階段：在該階段，索瑪魯肽顯示出良好的心血管獲益優(yōu)勢，其也是繼西格列汀和利拉魯肽之后，為數(shù)不多的心血管獲益的降血糖品種。

SUSTAIN6試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心、安慰劑對照的心血管終點(diǎn)試驗(yàn)，旨在評估索瑪魯肽心血管安全性。預(yù)先規(guī)定的主要心血管終點(diǎn)是從隨機(jī)化到第一個(gè)主要不良心血管事件（MACE，Major adverse cardiovascular events）的時(shí)間。除了主要的MACE終點(diǎn)外，還使用時(shí)間-事件分析法研究了一些次要的與CV相關(guān)的端點(diǎn)，包括擴(kuò)展的MACE、全因死亡和主要MACE（治療+ 42天）。所有的事件，包括這些主要和次要終點(diǎn)均由外部獨(dú)立事件審判委員會(huì)裁定（EAC）。

SUSTAIN6的目的是測試索瑪魯泰在95%置信區(qū)間內(nèi)MACE的風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio）是否滿足2008年由美國FDA頒布的糖尿病指南風(fēng)險(xiǎn)限（1.8）的規(guī)定。共有3297例入組，分別隨機(jī)分配到索瑪魯肽組（1648名）和安慰劑對照組（1649名），均給予他們標(biāo)準(zhǔn)的護(hù)理治療。約95%的受試者有一年或一年以上的隨訪，約89%的患者至少有兩年的隨訪，沒有一個(gè)受試者隨訪3年。兩種治療組的中位治療暴露時(shí)間為104周，大約有99.6%的受試者有重要特征。

在試驗(yàn)的過程中，總共發(fā)生了254次MACE事件：索瑪魯肽和安慰劑MACE的發(fā)生率為108例和146例。用預(yù)先指定的分層Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析主要的MACE的預(yù)估風(fēng)險(xiǎn)比為0.74，與之相關(guān)的索瑪魯肽95%置信區(qū)間為（0.58，0.95）。0.95的上限主要是根據(jù)美國FDA在2008年頒布的糖尿病指南風(fēng)險(xiǎn)限（1.8）來制定的。主要MACE終點(diǎn)的任何部分都沒有引起任何統(tǒng)計(jì)上的關(guān)注。Table59顯示了預(yù)先規(guī)定的初步分析結(jié)果和意向性治療人群心血管安全性的二次分析結(jié)果。預(yù)先的心血管終點(diǎn)的二次分析顯示的主要MACE一致的結(jié)果，因此支持MACE的發(fā)現(xiàn)。亞組分析顯示，無證據(jù)表明MACE風(fēng)險(xiǎn)的增加與索瑪魯肽在性別、年齡、種族和隨機(jī)國家等方面的有直接的關(guān)聯(lián)。

SUSTAIN6階段結(jié)果表明，在同樣增加了標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理的前提下，于安慰劑相比，索瑪魯肽并未增加心血管風(fēng)險(xiǎn)。

在3a期臨床設(shè)計(jì)中，諾和諾德選取糖尿病市場幾個(gè)絕對優(yōu)勢的品種（西格列汀、艾塞納肽、甘精胰島素）作為對照，從SUSTAIN1-5研究階段試驗(yàn)結(jié)果可看出，索瑪魯肽相比安慰劑、西格列汀、艾塞納肽和甘精胰島素的優(yōu)勢非常明顯，被批準(zhǔn)上市勢在必得。

二、臨床試驗(yàn)3b階段傲視群雄的索瑪魯肽

產(chǎn)品更替的過程總是相愛相殺，禮來的度拉魯肽當(dāng)年選擇諾和諾德的利拉魯肽作為“頭對頭”研究，成為當(dāng)時(shí)唯一一個(gè)在3期臨床試驗(yàn)中被證實(shí)非劣效于利拉魯肽的一周一次用藥的GLP-1受體激動(dòng)劑，轟動(dòng)一時(shí)。不巧的是，等度拉魯肽上市之時(shí)，索瑪魯肽正在開展3期試驗(yàn)。隨后，諾和諾德立即開展以度拉魯肽為“頭對頭”3b階段的對照研究。試驗(yàn)結(jié)果的面紗終究要被揭開，2017年08月16日，諾和諾德宣布了其在Sustain7階段的可喜成果。

（一）降血糖方面

在治療第40周時(shí)，度拉魯肽每周一次0.75mg和1.5mg治療組分別下降1.1%和1.4%，而索瑪魯肽每周一次0.5mg和1.0mg治療組的HbA1c分別下降1.5%和1.8%。根據(jù)美國糖尿病協(xié)會(huì)（ADA，American Diabetes Association）制定的HbA1c≤7.0%的水平標(biāo)準(zhǔn)，索馬魯肽每周一次0.5mg和1.0mg治療組HbA1c≤7.0%的患者比例分別為69%和79%，而度拉魯肽每周一次0.75mg和1.5mg治療組的患者比例分別為52%和68%。

（二）減重方面

在治療第40周時(shí)，體重基線為95kg和BMI≥33.5kg/m2的患者中，索馬魯肽每周一次0.5mg和1.0mg分別減重4.6kg和6.5kg，減重5%以上的患者比例分別為44%和63%；而度拉魯肽每周已次0.75mg或1.5mg分別減重2.3kg和3.0kg。減重5%以上的患者比例分別為23%和30%。

（三）安全性方面

索馬魯肽各劑量組最常見的不良事件是胃腸道反應(yīng)和輕中度惡心，發(fā)生率與度拉魯肽相當(dāng)并隨著時(shí)間可以消失；索馬魯肽和度拉魯肽均出現(xiàn)幾例視網(wǎng)膜病變的患者。

在SUSTAIN7階段，綜合數(shù)據(jù)考慮，無論是從降血糖，還是減重方面，諾和諾德的索瑪魯肽都明顯優(yōu)于禮來的度拉魯肽。

三、諾和諾德拿到這張王牌能否笑到最后

GLP-1類似物降糖作用強(qiáng)，低血糖發(fā)生率低，對血糖特別高的患者尤為合適，GLP-1類似物與胰島素聯(lián)合使用，可降低胰島素的使用量。自艾塞那肽上市以來，全球已經(jīng)有多個(gè)GLP-1類似物上市。隨著產(chǎn)品的增多，醫(yī)生選擇的機(jī)會(huì)也增多，療效好、安全性高、順應(yīng)性好的產(chǎn)品能夠脫穎而出，成為重磅級產(chǎn)品。

近年來，降糖藥的新靶點(diǎn)研發(fā)受挫，成熟的靶點(diǎn)主要是DPP-4抑制劑和SGLT2抑制劑，DPP-4抑制劑全球總銷售額超過100億美元，但隨著重磅產(chǎn)品的化合物專利即將到期，DPP-4抑制劑的大限已到。相比DPP-4抑制劑更新的靶點(diǎn)SGLT2抑制劑市場表現(xiàn)不達(dá)預(yù)期，想要成為降糖藥的“領(lǐng)頭羊”疑難重重。很多分析師一致認(rèn)為，在5年以后，GLP-1類似物終將取代DPP-4抑制劑地位，總銷售額將突破120億美元。

療效好、安全性高、順應(yīng)性好的GLP-1是藥企們的共同追求，然而往往事與愿違。近年來上市的產(chǎn)品中，療效不劣于利拉魯肽的，只有度拉魯肽。為了捍衛(wèi)霸主地位，諾和諾德安排了同為每周一次的索瑪魯肽與度拉魯肽開展頭對頭的臨床試驗(yàn)，不過諾和諾德的豪賭取得了勝利。在療效的基礎(chǔ)上，諾和諾德信心大增，開展了心血管安全性評估，而且再次獲得了幸運(yùn)女神的青睞。至此，諾和諾德已直接或間接地為索瑪魯肽打上療效最好、安全性高、心血管獲益、長效等標(biāo)簽，為索瑪魯肽的重磅之路奠定了基礎(chǔ)。

除此以外，各大數(shù)據(jù)庫的分析師也一致看好索瑪魯肽，Evaluate pharma分析師預(yù)測，索瑪魯肽在2022年將取得20.93億美元，而Coterllise 分析師則一致預(yù)測，索瑪魯肽在2021年的銷售額將達(dá)到19.38億美元。

當(dāng)然重磅歸重磅，還是那句話——世上沒有長青樹，盡管索瑪魯肽能讓諾和諾德在幾年內(nèi)傲視群雄，但挑戰(zhàn)依然存在，韓美每月一次的超長效GLP-1 efpeglenatide 就是潛在的一大挑戰(zhàn)，該產(chǎn)品已經(jīng)于賽諾菲達(dá)成42億美元的開發(fā)協(xié)議。除此以外，每月一次的艾塞那肽微球已經(jīng)在實(shí)驗(yàn)室開發(fā)出來，如獲批上市，也必將是一大挑戰(zhàn)。（轉(zhuǎn)載自藥事縱橫）