2016年有2個多肽藥物獲得批準上市，分別是安進的Etelcalcetide和輝凌的follitropin delta。截止目前，獲批多肽藥物已經(jīng)多達百余個，2015年，全球多肽藥物市場超過200億美元，有人預測2018年將超過250億美元。我國是多肽消費大國，終端市場超過300億元，但不是強國，我國的多肽市場大部分被跨國藥企瓜分。

隨著新藥研發(fā)的漸行深入，小分子化藥開發(fā)越來越難，小分子化藥的市場份額也在不斷被生物制品蠶食，全球銷售額排名前十的產(chǎn)品中，小分子化藥所剩無幾。我們再不能把眼光局限在小分子領(lǐng)域，microRNA，小分子肽（3-50個氨基酸）在國外取得的成就是有目共睹，它們將會在未來的十年內(nèi)爆發(fā)，我們在此拭目以待。

截止目前，超過7000種天然存在的多肽已被確定，并且這些多肽在人體生理學方面發(fā)揮著關(guān)鍵角色，包括激素、神經(jīng)遞質(zhì)、生長因子、離子通道配體，或抗感染作用。據(jù)預測，全球多肽藥物市場會從2011年的141億美元增加至2018年的大約254億美元。其中，創(chuàng)新型多肽藥物市場將從2011年的86億美元增加至2018年的大約170億美元。

多肽藥物國際市場

目前全球已經(jīng)批準了近100個多肽產(chǎn)品上市（附詳見表一），2015年全球銷售總額近220億美元，占醫(yī)藥品市場總分額的2%左右。多肽藥物是一類市場增長極快的藥物，十年復合增長率高達10.80%，2006年-2015年間總銷售額翻了3倍。按照2014年總銷售額排名，40億美元以上的有一個，20億美元以上的有三個，十億美元以上的有七個（附詳見表二）。

格拉替雷

格拉替雷于1996年獲FDA批準上市，用于多發(fā)硬化的治療。在眾多多肽產(chǎn)品中，格拉替雷獨占鰲頭，2014年全球銷售額高達42億美元，占多發(fā)性硬化市場的20%。但隨著專利的到期，以及MS重磅產(chǎn)品富馬酸二甲酯的競爭，格拉替雷的市場份額即將下滑。2015年全球MS藥品中銷售額已超過210億美元，但國內(nèi)市場并不被看好，據(jù)文獻報道國內(nèi)僅有3萬左右的MS患者，市場比較有限。

胰高血糖素樣肽類似物（GLP）

GLP類似物包括GLP-1類似物與GLP-2類似物。GLP-1類似物主要用于二型糖尿病，已上市藥物包括埃塞那肽、利拉魯肽、利司那肽、杜拉魯肽與阿必魯肽。而GLP-2類似物則用于短腸綜合征，目前只有替度魯肽上市。

GLP-1類似物是目前研究比較熱門的多肽領(lǐng)域，肽鏈長度基本在31-44個氨基酸之間，結(jié)構(gòu)內(nèi)沒有二硫鍵。2015年GLP-1類似物全球銷售總額達39億美元，有分析師預計，GLP-1類似物在5年后的市場將會突破60億美元。從相關(guān)公司公布的數(shù)據(jù)來看，剛上市的杜拉魯肽、利司那肽和阿必魯肽在2015年的總銷售額已接近3.5億美元，而且增長強勁。這一類產(chǎn)品不但可以單方降糖，還可以與胰島素搭成復方，也可以用于減肥，因此未來五年這一類產(chǎn)品銷售額將高速增長。不僅如此，還有多個產(chǎn)品已經(jīng)處于臨床后期階段，最值得關(guān)注的當屬NOVO的口服索瑪魯肽。

GLP-2類似物目前只有替度魯肽在銷售，在研項目也沒有近期上市的，由于是孤兒藥，市場競爭較小，獨家產(chǎn)品，笑著數(shù)錢。從夏爾（收購NPS獲得）公布的數(shù)據(jù)來看，替度魯肽2013、2014、2015年的銷售額分別為0.31、0.68、1.44億美元。

生長激素VS生長抑素及其類似物

生長激素和生長抑素是一對相反的物質(zhì)，用于生長激素分泌失調(diào)引起的各種疾病的治療。生長激素和生長抑素都是比較老的產(chǎn)品，均有多個廠家在生產(chǎn)。據(jù)不完全統(tǒng)計，2014年生長激素的全球銷售額約28億美元，主要的生產(chǎn)廠家有羅氏、輝瑞、諾和諾德、默克雪蘭諾、禮來、Ispen和住友。生長抑素方面，全球銷售額約為24億美元，主要產(chǎn)品是諾華的奧曲肽、輝瑞的PEG修飾生長抑素和Ispen的蘭瑞肽。

促黃體生成素釋放激素類似物

這一類藥物主要用于治療前列腺癌、絕經(jīng)后乳腺癌、中樞性性早熟及子宮內(nèi)膜異位等疾病。主要產(chǎn)品有戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林、布舍瑞林、組氨瑞林和戈那瑞林。根據(jù)本人統(tǒng)計的數(shù)據(jù)，這一類產(chǎn)品在2008年以后幾乎進入平臺期，銷售額變化不大，2014年的全球總銷售額約為50億美元。

促黃體生成素釋放激素類似物全球市場數(shù)據(jù)

棘白菌素類

棘白菌素類產(chǎn)品主要是多肽類抗真菌藥，上市藥物包括卡泊芬凈、米卡芬凈和阿尼芬凈。這三個產(chǎn)品都是深度抗真菌藥，2015年銷售總額約11.2億美元。目前抗真菌藥研發(fā)緩慢，這三個藥物已經(jīng)成為抗系統(tǒng)性真菌的中流砥柱。

其它多肽

除以上產(chǎn)品外，多肽領(lǐng)域的暢銷產(chǎn)品還包括禮來的特立帕肽和艾爾建的利那洛肽。2015年特立帕肽的全球銷售額為14億美元，利那洛肽的全球銷售額近5億美元。特立帕肽的銷售額已近極值，而利那洛肽在2020年的預期銷售額可能突破20億美元。因為目前批準用于IBC-C的藥物僅有利那洛肽和魯比前列酮。僅在中國，IBC-C的患者就有1300萬，市場是很大的，而新的競爭對手Plecanatide，至少要到2017年下半年才會上市。

多肽藥物國內(nèi)市場

有文獻報道，國內(nèi)多肽總銷售額在2009年就已經(jīng)達到194.79億人民幣，2006年至2009年的平均增長率高達20.68%。我國多肽藥物產(chǎn)品的特點是生產(chǎn)廠家眾多，產(chǎn)品初級，技術(shù)附加值低，大部分市場都被國外廠家占據(jù)。2015年，銷售額最高的幾個多肽藥物的樣本醫(yī)院銷售總額超過50億人民幣，其中胸腺五肽的樣本醫(yī)院銷售額為12.04億元，谷胱甘肽銷售為6.14億元，奧曲肽銷售額為5.34億元、生長抑素銷售額為4.17億元、曲普瑞林銷售額為3.68億元、亮丙瑞林銷售額為3.44億元、卡泊芬凈銷售額為3.22億元、戈舍瑞林銷售額為2.96億元、生長激素銷售額為2.11億元、米卡芬凈銷售額為1.39億元、鮭魚降鈣素銷售額為1.14億元、促卵泡素銷售額為1.15億元、加壓素銷售額為1.11億元、戈那瑞林銷售額為9900萬元、利拉魯肽銷售額為2110萬元、艾塞那肽銷售額為2705萬元、西曲瑞克銷售額為4100萬元、特立帕肽銷售額為864萬元、依替巴肽銷售額為42萬元......

2015年，利拉魯肽樣本醫(yī)院銷售額為2110萬元，而諾和諾德官方銷售額為2.03億元，埃塞那肽樣本醫(yī)院銷售額為2705萬元，三生公開的銷售額為9300萬元，亮丙瑞林樣本醫(yī)院銷售額為3.44億元，而麗珠公開的銷售就達3.1億元，博恩特公開的銷售額為2.6億元，戈舍瑞林樣本醫(yī)院銷售額為2.96億元，而阿斯利康公開的銷售額就達7.8億元。從以上數(shù)據(jù)可知，樣本醫(yī)院數(shù)據(jù)與各大公司公開的數(shù)據(jù)普遍相差5倍以上，由此推斷，我國多肽藥物放大后的終端市場可達300億元。

研究中的多肽藥物

研究中的多肽藥物實在太多，本人無法一一統(tǒng)計。研發(fā)項目大多集中在抗癌、抗心力衰竭、糖尿病等三大領(lǐng)域，其它如骨質(zhì)疏松、抑郁癥、抗過敏性休克、止痛、治療便秘和激素調(diào)節(jié)方面也都有相關(guān)的項目出現(xiàn)。本人重點統(tǒng)計了目前活躍在三期以后的多肽藥物共十個（不包括新制劑、新復方）。這些項目中，本人最看好Plecanatide，其次是Bremelanotide。據(jù)文獻報道Plecanatide的療效不亞于利那洛肽，副作用還比利那洛肽?。ㄒ虿涣挤磻?yīng)停藥平均比例Plecanatide約5%，而利那洛肽為8%），市場前景不可小覷。Bremelanotide是用于女性性功能障礙，雖已有氟班色林獲批，但氟班色林副作用較大，廣受爭議，這個藥能否代替氟班色林為廣大女性帶來福音，值得期待?；钴S在三期臨床以后的多肽藥物詳見附表三。

多肽領(lǐng)域的機會與挑戰(zhàn)

多肽藥物是一個龐大的家族，也是比較有前景的發(fā)展方向之一。全球范圍內(nèi)，多肽藥物具有200多億美元的銷售市場，并且預計在2018年會突破250億美元。近年來，人們對多肽藥物的開發(fā)已經(jīng)延伸多個疾病治療領(lǐng)域，包括抗感染、抗腫瘤、生理調(diào)節(jié)、疼痛、心衰、骨質(zhì)疏松、糖尿病、疫苗等等。然而大多數(shù)多肽藥物都具有直接口服無效、生物半衰期短、治療周期長的特點，因此以改善患者順應(yīng)性為目的，對現(xiàn)有多肽藥物進行二次開發(fā)也是一件非常有意義的事。目前國外對多肽藥物的改良的思路一是注射產(chǎn)品長效化，如制備多肽脂質(zhì)體、多肽微球、聚乙二醇修飾、融合蛋白或皮下植入，二是繞過注射，口服給藥、透皮給藥和吸入給藥等等。

仿制藥資源是非常有限的，3類藥的資源更是寶貴。搶仿已經(jīng)是近幾年來最熱的詞，但搶仿的多為小分子藥物，大分子藥物卻無人問津，主要是原因難以突破的技術(shù)壁壘。目前國內(nèi)銷售的多肽中，除谷胱甘肽、胸腺五肽、亮丙瑞林、奧曲肽能自主生產(chǎn)外，其余的都靠進口，進口產(chǎn)品占市場份額近80%。目前我國的多肽合成尚處于起步階段，國內(nèi)能自主生產(chǎn)的那幾個產(chǎn)品也都是不超過10個氨基酸的短肽。多肽產(chǎn)品的研發(fā)不同于一般化藥，需要一點點積累，長期挑戰(zhàn)，如果還是按以前做三類藥那樣搞，很難搞出結(jié)果來。目前上市的多肽中，絕大部分都是40個氨基酸以下的短肽，生物發(fā)酵相比固相合成不具備優(yōu)勢。固相合成多肽，難點在于雜質(zhì)控制與純化生產(chǎn)。多肽合成一般工藝周期長，不像一般化藥三五步反應(yīng)搞定，一般多肽合成都要經(jīng)歷數(shù)十步化學反應(yīng)，中間還可能要數(shù)次凍干、純化。說到純化，一看到就醉了，制備一開，乙腈按每分鐘幾升的速度流，所以雜質(zhì)控不好，純化都搞不起。

目前最大的困難是懂得多肽合成技術(shù)的人太少，設(shè)備跟不上。做多肽需要的合成精英、純化與分析高手，制劑與工藝轉(zhuǎn)化能人缺一不可，這就是所謂的團隊。除此以外，開發(fā)多肽藥物的一大問題是因為產(chǎn)品少，制備工藝復雜，因此不同產(chǎn)品間很難在同一生產(chǎn)線生產(chǎn)，即便可以同線生產(chǎn)，也很難實現(xiàn)同線銷售，因此成本高、精準立項是至關(guān)重要的。

本文中涉及的多肽未統(tǒng)計肽類抗生素，多肽疫苗，抗生素類抗癌藥，如博來霉素、阿霉素，以及環(huán)孢素等等

附表一以上市的多肽藥物概況

注：氨基酸后面的括號代表二硫鍵的位置，表示該氨基酸上有二硫鍵。括號內(nèi)數(shù)字相同的氨基酸，是二硫鍵的兩端

附表二，多肽藥物的銷售數(shù)據(jù)（2005-2014）

注：附表中包括部分仿制藥公司的銷售額，所有數(shù)據(jù)均來自于以上公司的年報，使用各年平均匯率進行換算

附表三，即將上市的多肽藥物（phase 3、preregistration、registered）